내재화 면역접합체에서 도세탁신의 리소좀 방출을 위한 카테프신 B-불안정 이펩타이드 연결체: 효소적 약물 방출 및 항원 특이적 시험관 내 항암 활성에 관한 모델 연구

항암제 도세탁신(DOX)은 루이스(y) 관련 종양 연관 항원에 결합하는 내재화 단일클론 항체인 키메릭 BR96에 두 가지 리소좀에서 절단 가능한 이펩타이드(Phe-Lys 및 Val-Cit)를 통해 연결되어 면역접합체 72와 73을 형성하였다. 이펩타이드와 DOX 사이에는 자유 약물을 빠르고 정량적으로 생성하기 위한 자가분해성 p-아미노벤질옥시카르보닐(PABC) 스페이서가 필요하였다. 모델 기질 Z-Phe-Lys-PABC-DOX 49에서의 DOX 방출 속도는 단독 카테프신 B에 의해 Z-Val-Cit-PABC-DOX 42보다 30배 빨랐으나, 쥐 간 리소좀 준비물에서는 속도가 동일하여 둘 이상의 효소가 관여함을 시사하였다. 접합체 72와 73은 카테프신 B 및 리소좀 준비물에서 빠르고 거의 정량적인 약물 방출을 보였으며, 인간 혈장에서 우수한 안정성을 나타내었다. BR96 발현 수준이 다양한 종양 세포주에 대해 두 접합체 모두 강력하고 항원 특이적인 세포독성을 보여, DOX를 항원 발현 암종에 선택적으로 전달하는 데 효과적일 것으로 기대된다.