GPNMB가 병리학적 내피-면역 상호작용체를 조형하여 뇌 전이를 촉진하다

초록 뇌 전이(BM)는 여전히 예후가 매우 나쁜 치명적인 질환입니다. 순환 종양 세포(CTCs)가 혈액뇌장벽(BBB)을 뚫고 뇌 미세환경을 재프로그래밍하는 메커니즘은 명확하지 않습니다. CTC 및 뇌 전이의 공간적으로 해상도 높은 다중 오믹스 프로파일링과 실험적 및 임상 분석을 통합하여, 우리는 Glycoprotein Non-Metastatic Melanoma Protein B(GPNMB)를 혈관 파괴와 뇌 식민지 형성에 관여하는 CTC 분비 인자로 확인했습니다. CBX3의 상향 조절은 GPNMB 발현을 촉진했고, 이는 내피세포의 EGFR과 결합하여 CBL매개 유비퀴틴화를 유발, EGFR을 분해시켰습니다. 감소된 EGFR 신호는 FTO를 억제하고 YTHDF2 의존적 TJP1 m6A 메틸화에 의해 내피 접합부를 교란했습니다. 특히, GPNMB에 의한 BBB 재구성은 CXCL12–CXCR4 축을 통해 면역 세포 침투를 촉진하고 시간 경과에 따라 뇌 미세환경 내 T 세포 피로를 유도했습니다. 임상적으로, 상승된 CBX3⁺GPNMB⁺ CTC 및 혈장 CXCL12 농도는 폐암 및 흑색종의 뇌 전이 진행과 유의하게 연관되었습니다. 치료적으로, GPNMB와 PD1의 이중 차단은 쥐에서 뇌 전이 억제 효과를 향상시켜 GPNMB를 정밀 면역치료의 유망한 표적으로 제시했습니다.