GPRASP1은 보존된 박출률 심부전과 관련된 폐고혈압을 예방하기 위해 내피 아스파르트산 대사를 보호한다

배경: 폐고혈압(PH)은 보존된 박출률 심부전(HFpEF)의 심각한 합병증으로, 현재 표적 치료법이 없다. 내피 기능 장애는 HFpEF 연관 폐고혈압(PH-HFpEF)에서 중요한 역할을 하지만, 그 분자적 기전은 아직 명확하지 않다. 방법: 전사체 프로파일링을 통해 PH-HFpEF의 내피 특성을 확인하였다. 내피 특이적 GPRASP1(GPCR G 단백질 연관 수용체 분류 단백질 1) 마우스 결손을 통해 PH-HFpEF 병리 참여를 조사했다. 다중 모달 대사체학, 동위원소 추적, 프로테오믹스, 기전적 생화학적 분석으로 하위 경로를 규명하고 약물 타깃 매개체를 식별했다. 결과: 결손 마우스는 폐혈관 재형성, 폐압 상승, 이완기 기능 장애, 이상한 포도당/지질 대사 등 PH-HFpEF 주요 특징을 보였다. GPRASP1 손실은 ASNS(아스파라긴 합성효소) 안정화를 통해 시트르산 회로 활성 저해하여 아스파르트산을 옥살로아세트산 생산보다 아스파라긴 합성으로 선호하는 대사 재프로그래밍을 유도했다. 이로 인해 ATP 고갈, 활성산소 축적, 내피 산화질소 합성효소 비결합, 산화질소 결핍이 발생했다. GPRASP1은 기존 GPCR 분류 역할을 넘어 E3 유비퀴틴 리가아제 PRKN(파킨)과 ASNS를 발현 단백질 결속체로 작용하여 C-말단 도메인을 통해 PRKN 의존적 K48-연결 유비퀴틴화 및 ASNS 프로테아좀 분해를 촉진하는 비정형 어댑터 단백질로 기능함을 발견했다. 동시에 미토콘드리아 스트레스 하에서 GPRASP1은 PRKN과 MFN1/2 상호작용을 강화하고 K63-연결 유비퀴틴화를 촉진하며 PRKN 매개 미토파지를 촉진했다. GPRASP1 발현 복원 또는 ASNS 활성의 의약품 olopatadine 억제는 아스파르트산 이용을 정상화하고 미토콘드리아 생체에너지를 개선하며 내피 기능을 구제하고 PH-HFpEF 모델의 심폐 병리를 완화했다. 결론: 본 연구는 폐 내피 항상성 보존에 있어 GPRASP1의 비정형 역할과 프로테오스테이시스와 내피 대사 무결성을 연결하는 새로운 GPRASP1-PRKN-ASNS 축을 규명했으며, 심폐 질환에서 표적 가능한 아스파르트산 대사 취약점을 강조한다.