Dados da Coocorrência de RAS/RAF e Número de Cópias do ERBB2 Modulam a Heterogeneidade do HER2 e a Resposta à Terapia Direcionada ao HER2 em Câncer Colorretal

Resumo: O câncer colorretal amplificado para ERBB2 é um subtipo molecular distinto com tratamentos em expansão. As implicações das alterações oncogênicas RAS/RAF concomitantes não são conhecidas. Desenho Experimental: As coortes de câncer colorretal da Dana-Farber e da Foundation Medicine Inc. com perfil genômico foram utilizadas para identificar casos amplificados para ERBB2: Dana-Farber, n = 47/2.729 (1,7%); FMI, n = 1857/49.839 (3,7%). Os resultados dos pacientes que receberam terapias direcionadas ao HER2 são relatados (Dana-Farber, n = 9; banco de dados clínico-genômico do Flatiron Health-Foundation Medicine, FH-FMI CGDB, n = 38). Imunohistoquímica (IHC) para HER2 e perfil genômico multisítio foram realizados para entender a heterogeneidade intratumoral e interlesional do HER2. O impacto das coocorrências de RAS nas terapias direcionadas ao HER2 foi estudado em linhagens celulares de câncer colorretal isogênicas e xenófitos. Resultados: As ampliações do ERBB2 estão enriquecidas em câncer colorretal do lado esquerdo. Vinte por cento dos cânceres colorretais amplificados para ERBB2 têm alterações oncogênicas RAS/RAF concomitantes. Enquanto os cânceres colorretais RAS/RAF WT tipicamente apresentam amplificação clonal do ERBB2, os cânceres colorretais com alterações RAS/RAF concomitantes têm níveis mais baixos de amplificação de ERRB2, maior heterogeneidade intratumoral e discordância interlesional do ERBB2. Esses padrões genômicos distintos levam a respostas diferenciais e padrões de resistência à terapia direcionada ao HER2. O câncer colorretal amplificado para ERBB2 com alterações RAS/RAF é resistente a combinações baseadas em trastuzumabe, como trastuzumabe/tucatinibe, mas retém sensibilidade a trastuzumabe deruxtecano em modelos in vitro e murinos. O trastuzumabe deruxtecano mostra eficácia clínica em casos de câncer colorretal coalterado de RAS/RAF com amplificação de ERBB2 em alto nível. Conclusões: As alterações RAS/RAF concomitantes definem um subtipo único de câncer colorretal amplificado para ERBB2 que possui maior heterogeneidade intratumoral, discordância interlesional e resistência a combinações baseadas em trastuzumabe. Uma nova avaliação do trastuzumabe deruxtecano nesta coorte previamente subestudada de câncer colorretal amplificado para ERBB2 é justificada.