ZUSAMMENFASSUNG Die erworbene Arzneimittelresistenz ist eine Hauptursache für die schlechte Prognose bei multiplem Myelom (MM). Bortezomib (BTZ), ein Therapiewirkstoff der ersten Linie, ist bei MM hochwirksam; jedoch bleibt die Resistenz eine erhebliche klinische Herausforderung. Unsere vorherige Arbeit hat das Mitglied 1 der Transportermolekülfamilie 19 (SLC19A1) in Hypoxie und Immunmodulation impliziert und auf seine potenzielle Rolle bei der malignen Progression hingewiesen. Hier fanden wir heraus, dass die Expression von SLC19A1 bei MM-Patienten erhöht war, insbesondere bei denen mit erworbener Resistenz. Die Überexpression von SLC19A1 erhöhte die Proliferation und Invasivität menschlicher Myelomzelllinien, führte jedoch nicht zu einer primären BTZ-Resistenz. Durch die Verwendung eines kontinuierlichen BTZ-Expositionsmodells zeigten wir, dass die Überexpression von SLC19A1 erworbene Resistenz vermittelte, indem sie den STING-Weg chronisch aktivierte. Diese anhaltende Aktivierung löste die Faltung von Proteinantworten aus, dysregulierte die Achse zwischen endoplasmatischem Retikulum und Mitochondrien und induzierte die Freisetzung von mitochondrialer DNA (mtDNA). Die Behandlung mit dem SLC19A1-Inhibitor Sulfasalazin oder dem STING-Inhibitor H-151 reduzierte die mtDNA-Freisetzung und stellte die BTZ-Sensitivität wieder her. Diese Ergebnisse heben SLC19A1 und die STING-Signalgebung als potenzielle therapeutische Ziele zur Überwindung der erworbenen Arzneimittelresistenz bei MM hervor.
Chen et al. (Tue,) untersuchten diese Frage.