RNK08954的临床前特征及临床活性，作为一种高度选择性和口服生物利用度的KRAS G12D抑制剂

摘要：KRAS G12D是实体肿瘤中最常见的KRAS突变亚型，但临床上尚无可用药物。RNK08954是一种有效且选择性的KRAS G12D抑制剂，可以抑制KRAS G12D突变细胞的增殖，并在小鼠异种移植模型中显示出显著的肿瘤缩小，同时抑制KRAS介导的信号传导。RNK08954的体内作用可由其独特的药代动力学（PK）特征和在肿瘤组织中显著延长的滞留时间来解释。RNK08954与免疫检查点阻断（ICB）显示出协同作用。在Phase 1a研究中，36名可评估患者的中位随访时间为4.85个月。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，客观反应率（ORR，未确认）为58.33%，而在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，1000-1200mg组的ORR（未确认）为33.33%。本研究支持RNK08954在KRAS G12D突变患者中作为单药或联合用药的临床潜力。