Krebs ist eine komplexe und herausfordernde Krankheit, die ein breites Spektrum therapeutischer Ansätze erfordert und weiterhin Chancen zur Verbesserung bietet. In der Chemotherapie bleiben platinbasierte Antikrebsmittel in vielen Behandlungsprotokollen unverzichtbar, obwohl sie schwere Nebenwirkungen verursachen können und bei bestimmten Krebsarten auf Resistenz stoßen. Neben laufenden Bemühungen zur Verbesserung bestehender Platinpräparate haben sich nicht-platin-, metallbasierte Wirkstoffe, wie solche auf Basis von Ruthenium, Rhodium und Osmium, als vielversprechende neue Kandidaten erwiesen. BOLD-100 stellt den ersten Vertreter einer neuen Klasse von Antikrebs-Ru(III)-Komplexen dar, der kürzlich vielversprechende Zwischenergebnisse in einer klinischen Phase-II-Studie zeigte. Die Reduktion des Ru(III)-Zentrums zu den entsprechenden Ru(II)-Spezies wird als wesentlicher Schritt im Wirkmechanismus angenommen. Daher hat sich die Aufmerksamkeit der Forscher auf das reduzierte Metall verlagert, um neuartige Therapeutika zu entwickeln. Ru(II)-Aren-Komplexe bieten ein vielseitiges Gerüst, dessen Eigenschaften durch Ligandenvariationen leicht modifiziert werden können. Die Gruppen von Sadler und Dyson haben Ru(II)-Aren-basierte Verbindungen intensiv untersucht, was zur Entwicklung der zwei bekanntesten Vertreter dieser Verbindungsklasse führte: Sadlers RAEN-Organometallverbindungen und Dysons RAPTA-Komplexe. Ihre vielversprechenden präklinischen Untersuchungen haben weitere Forschung an nicht-platinbasierten Metallen aus der Platingruppe als Antikrebsmittel angeregt. Im ersten Teil dieser Arbeit wird die Synthese von 4-Phenylthiazol-basierten, cyclometallierten Ru(II)- und Os(II)-Komplexen untersucht, die sich durch unterschiedliche Substituenten an der Phenylgruppe unterscheiden. Die antiproliferative Aktivität dieser Verbindungen wurde ermittelt und im Kontext verschiedener biologischer Tests und Untersuchungen diskutiert. Aufbauend auf diesem Projekt behandelt das zweite Thema dieser Dissertation den Austausch der labilen Chlorido-Abgangsgruppe durch 1-Methylimidazol und deren Auswirkungen auf die physikochemischen Eigenschaften (wässrige Löslichkeit und Stabilität). In vivo-Studien bilden einen zentralen Bestandteil dieses Projekts. Schließlich werden in dieser Arbeit Camalexin und Benzocamalexin als biologisch aktive C,N-Liganden für Ru(II)-p-Cymen-Komplexe mit Chlorido- oder 4-(2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl)morpholin-Abgangsgruppen eingeführt. Die Zytotoxizität wurde ermittelt und auf Basis der zellulären Anreicherung der Verbindungen diskutiert. Da Camalexin Apoptose in Leukämiezellen induziert, wurde auch das apoptotische Verhalten der Komplexe in den entsprechenden Zellen untersucht.
Paul Getreuer (Wed,) studied this question.