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Nous avons évolué les récepteurs muscariniques dans la levure pour générer une famille de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) qui sont activés uniquement par un composé semblable à un médicament pharmacologiquement inerte et biodisponible (clozapine-N-oxyde). Le dépistage ultérieur dans des lignées cellulaires humaines a facilité la création d'une famille de GPCR muscariniques de l'acétylcholine adaptés aux études in vitro et in situ. Nous avons ensuite créé des lignées de cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire humaine immortalisées par la télomérase exprimant de manière stable tous les cinq membres de la famille et avons constaté que chacun d'eux rappelait fidèlement le phénotype de signalisation du récepteur parental. Nous avons également exprimé un récepteur designer couplé à G i dans des neurones hippocampiques (hM 4 D) et avons démontré sa capacité à induire une hyperpolarisation membranaire et un silence neuronal. Nous avons ainsi conçu une approche facile pour la conception de familles de GPCR avec des spécificités de ligand ingénierées. De tels GPCR rétro-ingénierés s'avéreront être des outils puissants pour moduler sélectivement les voies de signalisation in vitro et in vivo.
Armbruster et al. (Vendredi,) ont étudié cette question.