Deconstructing p53-mediated DNA repair mechanisms in tumour suppression

El supressor tumoral p53 és el gen mutat amb més freqüència en els càncers humans i regula un ampli programa transcripcional que protegeix contra la transformació maligna. Tanmateix, la complexitat d’aquesta xarxa fa difícil de discernir les contribucions específiques de cadascun dels seus efectors. En aquesta tesi hem emprat dos enfocaments complementaris per investigar la supressió tumoral mediada per p53. En primer lloc, hem dut a terme un cribratge exploratori basat en CRISPR/Cas9 dirigit a gens relacionats amb la reparació de l’ADN i el cicle cel·lular per tal d’identificar nous supressors tumorals regulats per p53. Aquesta anàlisi ha revelat diversos candidats, incloent-hi efectors ja coneguts com CDKN1A (p21), el que reforça el seu el paper crític en la coordinació de l’aturada del cicle cel·lular i la regulació transcripcional. Paral·lelament, hem realitzat un estudi en profunditat de POLK, una DNA-polimerasa regulada per p53 implicada en la supressió tumoral en models murins de limfoma Eµ-Myc. Els nostres resultats indiquen que POLK està involucrada en la restricció del comportament maligne de les cèl·lules i en la preservació de la integritat genòmica, especialment sota condicions d’estrès replicatiu. En conjunt, aquests resultats subratllen la rellevància de POLK dins la xarxa de p53 i la seva contribució a la supressió tumoral en contextos oncogènics específics, incloent-hi el càncer de pulmó.