IL-27 माइक्रोफ़ेज़ फेरेटिनोफ़ैगी के NCOA4-माध्यमित सक्रियण के जरिए फेरेटोप्टोसिस को बढ़ावा देकर सेप्सिस-निर्मित ARDS को गंभीर बनाता है

पृष्ठभूमि: सेप्सिस से उत्पन्न तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम (ARDS) एक नैदानिक सिंड्रोम है जिसे उच्च रोगग्रस्तता और मृत्यु दर द्वारा वर्णित किया जाता है। यह अध्ययन पुनः संयोजित माउस IL-27 प्रोटीन के माइक्रोफ़ेज़ फेरेटिनोफ़ैगी, माइक्रोफ़ेज़ ध्रुवीकरण पर प्रभावों और सेप्सिस-जनित ARDS में इसके हस्तक्षेपकारी भूमिका को स्पष्ट करने का उद्देश्य रखता है। विधियाँ: इस अध्ययन में जंगली प्रकार (WT) और IL-27 रिसेप्टर नॉकआउट (IL-27R −/−) चूहों का उपयोग करके सिकल लिगेशन और पंचर (CLP) सेप्सिस मॉडल स्थापित किया गया। मॉडलिंग के पश्चात् चूहों को यादृच्छिक रूप से चार समूहों में विभाजित किया गया: नियंत्रण समूह, CLP मॉडल समूह, IL-27 संयुक्त CLP उपचार समूह, और IL-27+CLP+PROTAC NCOA4 डिग्रेडर-1 (संयुक्त V3, CV3) संयोजन उपचार समूह। RAW 264.7 कोशिकाओं और बोन मैरो-उत्पन्न माइक्रोफ़ेज़ (BMDMs) के इन विट्रो प्रयोगों के लिए कोशिकाओं को चार मुख्य समूहों में विभाजित किया गया: नियंत्रण, लिपोपॉलीसैकराइड (LPS) मॉडल, LPS+IL-27 उपचार, और LPS+IL-27+CV3 संयोजन उपचार। परिणाम: इस अध्ययन ने IL-27 की भूमिका का परीक्षण किया जो माइक्रोफ़ेज़ में फेरेटिनोफ़ैगी और फेरेटोप्टोसिस को बढ़ावा देता है और सेप्टिक फेफड़ों की चोट को तेज करता है, साथ ही NCOA4 डिग्रेडर CV3 की चिकित्सीय क्षमता की खोज की। हमने पाया कि IL-27 LPS के साथ सहकारिता करता है जिससे NCOA4-माध्यमित फेरेटिनोफ़ैगी बढ़ती है, जो FTH1 के अधिक विघटन, LC3A/B के अभिवृद्धि, और फेरेटोप्टोसिस को प्रोत्साहित करता है। फेरेटिनोफ़ैगी में वृद्धि M1 माइक्रोफ़ेज़ ध्रुवीकरण और सूजनकारी साइटोकाइन रिलीज़ को बढ़ावा देती है। CV3, एक PROTAC-आधारित NCOA4 डिग्रेडर, ने NCOA4-FTH1 इंटरैक्शन को प्रभावी ढंग से बाधित किया, फेरेटिनोफ़ैगी को रोका, और फेरेटोप्टोसिस तथा सूजन को कम किया। सेप्सिस-जनित ARDS के म्यूरिन मॉडल में CV3 ने फेफड़ों की चोट को कम किया, एंटीऑक्सिडेंट रक्षा प्रणाली को पुनर्स्थापित किया, और फेरेटोप्टोसिस को घटाया। उल्लेखनीय रूप से, IL-27R −/− चूहे IL-27 से प्रेरित फेरेटिनोफ़ैगी और फेफड़ों की चोट की तीव्रता के लिए प्रतिरोधी थे, जो IL-27 संकेत प्रणाली की विशिष्टता की पुष्टि करता है। निष्कर्ष: ये निष्कर्ष NCOA4-माध्यमित फेरेटिनोफ़ैगी और सेप्सिस-संबंधित ARDS रोगजनन के बीच एक संभावित यांत्रिक कड़ी को उजागर करते हैं। CV3 के साथ इस मार्ग को लक्षित करना एक नई चिकित्सीय रणनीति प्रदान कर सकता है, जिसके लिए आगे के अनुसंधान की आवश्यकता है। प्रमुख शब्द: सेप्सिस, ARDS, माइक्रोफ़ेज़ ध्रुवीकरण, IL-27, फेरेटिनोफ़ैगी, NCOA4, FTH1