Importância As diferenças sexuais são cada vez mais reconhecidas como modificadoras da doença de Alzheimer e demências relacionadas, com mulheres apresentando maior carga de tau e declínio cognitivo mais rápido do que homens. Embora a copatologia de α-sinucleína ocorra frequentemente na doença de Alzheimer, sua contribuição para as diferenças sexuais na progressão da doença não está clara. Objetivo Testar se a positividade para α-sinucleína, medida usando o ensaio de amplificação de semente do líquido cefalorraquidiano (SAA), está associada de maneira diferenciada ao acúmulo de tau em mulheres versus homens ao longo do continuum da doença de Alzheimer. Desenho, Cenário e Participantes Este estudo de coorte utilizou dados longitudinais de tomografia por emissão de pósitrons de tau da Iniciativa de Neuromapeamento da Doença de Alzheimer coletados entre 2015 e 2023, com um seguimento mediano (IQR) de 1,23 (0,00-3,84) anos. Os participantes foram estratificados com base no status de SAA do líquido cefalorraquidiano e sexo. Os participantes eram cognitivamente íntegros ou cognitivamente comprometidos (comprometimento cognitivo leve ou demência) na linha de base. Exposição O status de α-sinucleína do líquido cefalorraquidiano determinado pelo SAA e dicotomizado como SAA negativo ou SAA positivo. Principais Resultados e Medidas A carga de tau foi quantificada como proporção de valor de captação padronizada (SUVr) na região medial temporal de interesse composta. Modelos lineares mistos testaram interações entre SAA, sexo e tempo sobre o acúmulo longitudinal de tau, ajustando para idade na linha de base, status cognitivo na linha de base, status do portador de apolipoproteína E ε4 e local. Estimativas de tamanho da amostra foram calculadas para detectar efeitos de tratamento de 25% e 50% com 80% de poder naqueles com comprometimento cognitivo. Resultados Entre 415 participantes (idade média DP, 72,3 7,6 anos; 220 mulheres 53%; 69 SAA positivo 17% e 346 SAA negativo 83%), houve uma interação significativa entre o status de SAA, sexo e tempo sobre o acúmulo de tau (β, 0,061; IC 95%, 0,030-0,093; P < .001). Mulheres com resultados positivos para SAA apresentaram o acúmulo de tau mais rápido em comparação com os outros grupos (0,066 SUVr por ano; IC 95%, 0,043 a 0,089 SUVr por ano; P < .001). Ensaios clínicos direcionados à patologia de tau em indivíduos com comprometimento cognitivo e seguimento de 18 meses exigiriam 129 mulheres SAA-positivas para detectar um efeito de tratamento de 25% com 80% de poder, em comparação com 518 mulheres SAA-negativas. Conclusões e Relevância Neste estudo de coorte de participantes ao longo do continuum da doença de Alzheimer, a copatologia de α-sinucleína foi associada a um acúmulo de tau mais rápido em mulheres do que em homens. Essas descobertas podem informar a interpretação específica de sexo dos biomarcadores de α-sinucleína e o design de ensaios.
Mak et al. (Quarta-feira,) estudaram essa questão.