नवोन्नत संश्लेषित विरोधी पदार्थों के साथ DDR1 को लक्षित करने से मेसेन्काइमल स्टेम कोशिकाओं में सेलुलर उम्र बढ़ने में देरी और घाव भरने में सुधार होता है

मेसेन्काइमल स्टेम कोशिकाएँ (MSCs) पुनर्योजी चिकित्सा में केंद्रीय भूमिका निभाती हैं; हालांकि, उनकी नैदानिक उपयोगिता सीमित होती है क्योंकि वे एक्स वायवो विस्तार के दौरान प्रजनन क्षमता और प्रतिकृति संबंधी सीनिसेंस में कमी प्रदर्शित करती हैं। यहाँ, हम डिस्कॉइडिन डोमेन रिसेप्टर 1 (DDR1) को लक्षित करने वाले नवजात फ्थालिमाइड-आधारित अवरोधकों के तर्कसंगत डिजाइन और जैविक विश्लेषण की रिपोर्ट करते हैं। संरचना-क्रिया संबंध अनुकूलन प्रयासों से AC-4067 और AC-4061 की पहचान शक्तिशाली DDR1 अवरोधकों के रूप में हुई, जिनके IC₅₀ मान क्रमशः 30.9 nM और 53.6 nM हैं। AC-4067 ने DDR2 के मुकाबले DDR1 के लिए 18 गुना चयनात्मकता प्रदर्शित की और सामान्य या कैंसर कोशिका लाइनों में कोई ज्ञात साइटोटॉक्सिसिटी नहीं दिखाई। वॉर्टन के जिल्ली-निकाले गए MSCs (WJ-MSCs) में, AC-4067 के माध्यम से फार्माकोलॉजिकल DDR1 रोकथाम ने प्रजनन क्षमता बढ़ाई और स्क्रैच-घाव बन्द करने की गति तेज की, बिना प्रमुख बहुपरता मार्करों (OCT3/4, SOX2, NANOG) की अभिव्यक्ति को प्रभावित किए। महत्वपूर्ण रूप से, सतत DDR1 अवरोधन ने प्रतिकृति संबंधी सीनिसेंस को अत्यधिक कम किया, जो सीनिसेंस-संबंधित β-गैलेक्टोसिडेज गतिविधि में कमी और सीनिसेंस नियामक p16, p21, और p53 के समन्वित नीचेकरण द्वारा प्रदर्शित होता है। यांत्रिक रूप से, DDR1 अवरोधन ने γH2AX प्रोटीन स्तरों में उल्लेखनीय कमी की, जो लगातार DNA क्षति संकेत और देर-गमन MSCs में दीर्घकालिक DNA क्षति प्रतिक्रिया सक्रियता के दमन का संकेत देती है। यह जीनोमिक तनाव संकेतकों में कमी सेलुलर कार्य को संरक्षित करने और सीनिसेंस के आरंभ में देरी से जुड़ी है। संक्षेप में, ये निष्कर्ष DDR1 को MSC उम्र बढ़ने और जीनोमिक स्थिरता का एक महत्वपूर्ण नियामक बताते हैं और AC-4067 को MSC कार्यात्मक अखंडता को संरक्षित करने तथा पुनर्योजी चिकित्सा में उनकी चिकित्सीय क्षमता बढ़ाने के लिए एक आशाजनक फार्माकोलॉजिकल अभिकर्मक के रूप में स्थापित करते हैं।