암 관련 섬유아세포(CAFs)는 각각의 기능적 상태가 종양 진행에서 중요한 역할을 하는 표현형 이질성을 보인다. 특히, 화학주성/사이토카인 분비가 증가된 염증성 CAFs(iCAFs)와 세포외 매트릭스(ECM) 침착이 증가하고 액틴-미오신 수축성이 향상된 근섬유아세포 유사 CAFs(myCAFs)와 같은 하위 유형은 종양 미세환경(TME)과 치료 중재의 신호에 반응하여 표현형 전환을 겪을 수 있다. 이러한 다양성 있는 표현형과 관련된 신호 경로를 밝히는 것은 CAFs를 치료적으로 재프로그램하는 전략 개발을 가능하게 할 수 있다. 대장암(CRC) 환자의 단일 세포 RNA 시퀀싱 데이터 분석을 통해, PI3K/mTOR 및 MAPK/ERK 신호 경로가 각각 myCAF 및 iCAF 하위 유형의 형성과 관련이 있음을 확인했다. 3차원(3D) 인간 CRC 유래 CAF 배양, ex vivo 환자 유래 종양 조각 및 생쥐 모델을 사용하여 12개의 독특한 신호 경로에 대한 공정한 약리학적 간섭을 통해 PI3K/mTOR 및 MAPK/ERK 신호가 CAF의 가소성과 기능적 행동에서의 중요성을 추가로 드러냈다. PI3K/mTOR 억제는 보상적 FGF-2 방출 및 FGFR1-JAK2-STAT3 활성화를 통해 iCAF 형성을 촉진하여 종양 구형 성장 및 호중구 침투를 촉진하는 화학주성/사이토카인 분비를 유도했다. 반대로, MEK 억제는 인터페론 의존성 ROCK 및 JAK1 신호를 통해 myCAF 표현형을 유도하여 종양 집락 형성을 강화하는 ECM 생성을 초래했다. 요약하면, 이러한 발견은 CAF 가소성에서 PI3K/mTOR 및 MAPK/ERK 신호 경로의 기능적 중요성을 드러내고, 표준 치료의 목표 치료가 CRC에서 CAF 표현형에 직접적인 영향을 미칠 수 있는 방법을 강조한다.
Xia et al. (Thu,) 이 질문을 연구했다.