ZUSAMMENFASSUNG Eine kleine Bibliothek unterschiedlich substituierter Chromone wurde erfolgreich synthetisiert und strukturell charakterisiert. Alle Verbindungen wurden auf ihre Hemmwirkung und Selektivität gegenüber den humanen, krebsassoziierten Carbonanhydrase-Isoformen IX und XII sowie den Off-Target-Isoformen I und II evaluiert. Die Verbindungen 4a, 4g, 4j und 4k hemmten selektiv die krebsassoziierten Isoformen IX und XII, ohne Aktivität gegen die Off-Target-Isoenzyme I und II zu zeigen. Unter ihnen war Verbindung 4k der potenteste und isoformselektivste Inhibitor mit einem K_i von 0,31 µM für h CA IX und 0,24 µM für h CA XII. Zur Abschätzung der Arzneimitteltauglichkeit wurden in silico ADMET-Vorhersagen durchgeführt, die zeigten, dass alle Verbindungen physikochemische und pharmakokinetische Eigenschaften innerhalb akzeptabler Bereiche besitzen. Molekulare Docking-Studien an der h CA IX-Isoform hoben eine optimale Orientierung innerhalb der Bindungstasche hervor, wobei die Chromen-Einheit zum Zinkion hin positioniert war. In zellulären Assays hemmten 4a, 4g, 4j und 4k selektiv die Stoffwechselaktivität in HepG2-Zellen mit Expression von h CA IX unter normalen Bedingungen, während in Caco-2-Zellen ohne h CA IX-Expression keine Aktivität beobachtet wurde.
Sequeira et al. (Sun,) untersuchten diese Fragestellung.