Os repertórios convencionais de triagem de alvos oferecem cobertura limitada das interações no nível do proteoma, deixando lacunas críticas na toxicologia mecanicista das substâncias per- e polifluoroalquil (PFAS). Neste estudo, o perfil proteômico térmico (TPP) foi aplicado para caracterização imparcial e em larga escala das interações PFAS-proteína em cinco PFAS representativos, identificando 173 proteínas com estabilização induzida por ligante significativa. Especificamente, os PFAS legados convergiram na pequena GTPase do revestimento COPII SAR1A/SAR1B, consistente com um potencial reprogramação metabólica ligada ao mTOR, enquanto o éter substituto PFAS ácido dimérico de hexafluoropropileno óxido (HFPO-DA, comercialmente conhecido como GenX) mostrou um alvo distinto destacado pela proteína 89 contendo repetição WD (WDR89), sugerindo mecanismos não relacionados a receptores nucleares plausivelmente relacionados ao cromatina/assembléia de complexos. O ensaio de mudança térmica celular e a docking molecular verificaram independentemente o engajamento do alvo e forneceram uma explicação estrutural para os padrões de estabilização observados. Mais anotação baseada em ontologia vinculou os alvos estabilizados a 279 entidades de doenças padronizadas, com uma predominância de resultados neoplásicos. Essas descobertas demonstram o TPP como uma nova metodologia para a descoberta de alvos de PFAS, revelam eventos iniciais divergentes para as químicas legadas versus de substituição, e fornecem uma estrutura em escala de proteoma para priorizar a validação baseada em mecanismo e apoiar a avaliação de risco com base em evidências de alternativas fluoradas emergentes.
Zheng et al. (Qui,) estudaram esta questão.
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