폐동맥 고혈압(PH)은 진행성 폐혈관 재형성, 폐쇄성 동맥병 및 우심실 부전으로 특징지어지는 생명을 위협하는 질환이다. 그러나 이러한 병리학적 특징들의 기저에 있는 분자 메커니즘은 여전히 불명확하다. 본 연구는 폐동맥 고혈압의 병인학에서 미토콘드리아 분열과 대사 재프로그램의 주요 조절인자로서 알돌라제 B(ALDOB)-K87 락틸화를 소개하는 것을 목표로 하였다. 저산소 상태의 인간 폐동맥 평활근 세포(PASMC)에서 통합된 락틸로믹 프로파일링과 설치류 폐동맥 고혈압 모델에서의 검증 결과, 저산소에 의해 유도된 ALDOB-K87 락틸화가 해당 포도당 대사 흐름을 증가시키고 젖산 축적 및 자가 강화 락틸화를 촉진함을 밝혔다. 기전적으로 ALDOB 락틸화는 DRP1을 미토콘드리아로 모집하기 위해 센트린/SUMO-특이적 펩타이드 분해효소 3에 의한 DRP1의 비SUMO화 과정을 유도하였다. 이는 미토콘드리아 파편화를 촉진하여 PASMC의 증식, 이동 및 표현형 전환을 악화시켰다. 시르투인 1은 ALDOB의 디락틸화 효소 역할을 하며, PH에서 그 하향조절은 락틸화에 의한 병리학을 지속시킨다. ALDOB 락틸화를 유전자 또는 약리학적으로 억제하면 인체 내에서 미토콘드리아 분열 및 PH 진행이 감소하며, 반면 락틸화 유사 돌연변이는 질병 표현형을 악화시킨다. 본 연구는 대사 재배선과 미토콘드리아 역학을 연결하는 락테이트-ALDOB-DRP1 축을 밝혀내어 PH에 대한 새로운 치료 타겟을 제시하였다.
Yi et al. (금요일,) 이 질문을 연구하였다.