Hintergrund: G3BP1 ist ein RNA-bindendes Protein, das als primärer Nukleationsfaktor für die Assemblierung von Stressgranula (SG) fungiert. Seine Funktionen sind zentral für die zelluläre Stressantwort, das Überleben und die Schicksalsentscheidungen der Zelle. G3BP1 befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 5, und die Deletion dieses Bereichs ist ein anerkannter ungünstiger Prognosefaktor beim akuten myeloischen Leukämie. Da G3BP1 in hämatopoetischen Stammzellen hoch exprimiert wird und die Funktion hat, p53 zu stabilisieren, wird angenommen, dass ein Mangel an G3BP1 an der Tumorentstehung und der therapeutischen Resistenz leukämischer Zellen beteiligt ist. Methoden: Zur Untersuchung der Rolle von G3BP1 wurde eine G3BP1-Knockdown-Zelllinie generiert, indem shRNA in die AML-Zelllinie HL60 eingeführt wurde. Wir führten Analysen von Expressionsänderungen und Medikamentensensitivität durch und benutzten Zelllinien, in denen das Expressionsniveau durch Knockdown auf 15 % reduziert wurde. Ergebnisse: Die Expressionsprofilierung mittels RNA-Sequenzierung zeigte eine Hochregulierung von WT1, SAMD9L und BCL2 in HL60/shG3BP1-Zellen (G3BP1-Knockdown-Zellen). Eine Bestätigung mittels Western-Blot-Analyse ergab erhöhte Proteinspiegel von WT1 und SAMD9L. Wir beobachteten ebenfalls eine Hochregulierung von mTOR und dessen phosphoryliertem mTOR. HL60/shG3BP1-Zellen zeigten eine reduzierte Sensitivität gegenüber Ara-C im Vergleich zu Kontrollzellen (IC50-Wert: 7 µM bzw. 0,5 µM), während sie umgekehrt eine erhöhte Sensitivität gegenüber Venetoclax zeigten (IC50-Wert: 4 nM bzw. 900 nM). Die Sensitivität gegenüber anderen getesteten Substanzen, darunter Daunorubicin, Etoposid und Decitabin, blieb unverändert. In HL60/shG3BP1-Zellen führte die Behandlung mit Venetoclax zu einer verstärkten Induktion von Apoptose, die von einem Anstieg der gespaltenen Caspase-3-Spiegel begleitet war. Schlussfolgerung: Der Knockdown von G3BP1 in HL60-Zellen führte zu einer erhöhten Sensitivität gegenüber Venetoclax. Diese erhöhte Sensitivität könnte durch eine Beeinträchtigung der G3BP1-vermittelten Bildung von Stressgranula erklärt werden. Zitationsformat: Naoko Hosono, Rie Nishi, Naoko Ida, Chantana Polprasert, Rosesanun Pavaputanont, Takahiro Yamauchi. G3BP1 knockdown sensitizes the acute myeloid leukemia cell line HL60 to venetoclax by inducing apoptosis abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 1864.
Hosono et al. (Fri,) haben diese Fragestellung untersucht.