استبدال Val292 مع تكرار ألانين (ADUP) في حلقة Ω لبكتيرياز ADC β-لاكتاماز يمنح تقليل الحساسية لعوامل β-لاكتام المتقدمة، بما في ذلك سيفيديروكول

إن سيبفولوسبورينازات المشتقة من Acinetobacter (ADCs) داخل Acinetobacter baumannii هي β-لاكتامازات من نوع AmpC تمنح مقاومة لعوامل β-لاكتام، عادةً من خلال الإفراط في التعبير المدفوع بعنصر تسلسل الإدخال (IS). ومع ذلك، لم يتم التحقيق بشكل منهجي في مساهمة ADCs في المقاومة ضد عوامل β-لاكتام المتقدمة. نظرًا للاستخدام الإكلينيكي المتزايد لهذه العوامل، بما في ذلك سيفيديروكول، قمنا بتحليل التنوع والوظيفة لمتغيرات ADC في مجموعة عالمية من عزلات A. baumannii المقاومة للكاربينيم (CRAb). تعرفنا على 52 متغير ADC مميز في مجموعة من 428 عزلة إكلينيكية من الولايات المتحدة. من بين هذه، المتغيرات التي تحمل كل من استبدال فالين عند الموضع 292 في الحلقة R2 وتكرار ألانين (ADUP) في الحلقة Ω منحّت مقاومة مستقرة لسيفيديروكول. أظهرت التحليلات الكيميائية الحيوية والبلورية أن ADC-227، الذي يحمل استبدال V292W مع ADUP في الموضع 218a في الحلقة Ω، يُظهر كفاءات تحفيزية محسنة لسيفتازيديم وسيفيديروكول وتثبيطًا معتدلاً أقل بواسطة الأفيباكتام، مما يؤدي إلى مقاومة ليس فقط لسيفيديروكول بل أيضًا لسيفتازيديم-أفيباكتام. كشفت الدراسات الهيكلية عن مرونة تكوينية لحلقة R2، مما يسمح بالاستيعاب الديناميكي للركائز. مجتمعة، تحدد هذه النتائج Val292، بالاقتران مع ADUP في الحلقة Ω، كبقعة طفرية "ساخنة" لتطور ADCs قد تقوض فعالية β-لاكتامات الأحدث، بما في ذلك سيفيديروكول. تؤكد هذه النتائج على الحاجة إلى المراقبة الجزيئية المستمرة لعزلات A. baumannii للكشف وتتبع ظهور هذه المتغيرات في البيئات السريرية. الأهمية: تم تصنيف Acinetobacter baumannii المقاومة للكاربينيم (CRAb) كعامل ممرض ذي أولوية حرجة من قبل منظمة الصحة العالمية (WHO). تم إدخال سيفيديروكول كعلاج جديد ضد CRAb؛ ومع ذلك، تبرز البيانات السريرية الأخيرة فشلًا مقلقًا في العلاج وزيادة في الوفيات. لذلك فإن فهم آليات المقاومة أمر ضروري للحفاظ على فائدة هذا العامل سريريًا. تعالج هذه الدراسة فجوة معرفية حرجة من خلال التحقيق في دور سيبفولوسبورينازات مشتقة من Acinetobacter (ADCs)، المنتشرة في A. baumannii والمتنوعة في التسلسل. من خلال تحديد أنماط طفرة محددة تعرض نشاط سيفيديروكول للخطر، يبرز هذا العمل كيف يمكن للإنزيمات المشفرة على الكروموسوم أن تتطور لتقوض فعالية β-لاكتامات الأحدث مثل سيفيديروكول. تؤكد هذه الرؤى على أهمية دمج المراقبة الجزيئية في الممارسة السريرية وإدارة المضادات الحيوية لضمان الكشف الفوري عن المقاومة الناشئة في عزلات A. baumannii السريرية، مما يوجه استراتيجيات العلاج وتطوير الأدوية المستقبلية.