抗AK5脳炎の特徴的な臨床症状と病態特異性

アデニル酸キナーゼ5（AK5）に対する抗体を伴う大脳辺縁系脳炎は、その希少性から特徴づけが困難であった。本研究では、新規症例10例を特定し、過去に報告された16例の患者をレビューして、臨床的特徴、IgGサブクラス、ヒト白血球抗原、およびCSFプロテオミクスプロファイルを調査した。抗AK5大脳辺縁系脳炎患者は大部分が男性であり（20/26例、76.9%）、年齢中央値は66歳（範囲48-94）であった。主な症状は全患者における重度のエピソード記憶喪失であり、これは高頻度でうつ状態を伴っていた（17/25例、68.0%）。体重減少、無力症、食欲不振も非常に特徴的であり、11/25例（44.0%）の患者に認められた。発症時にはてんかんは常に認められなかったものの、一部の患者（4/25例、16.0%）で後に発作が発現した。全患者で細胞増多（18/25例、72.0%）、オリゴクローナルバンド（18/25例、72.0%）、Tau蛋白増加（11/14例、78.6%）などのCSF異常が認められた。発症時には側頭葉高信号がほぼ全例で認められ（23/26例、88.5%）、その後のMRIではほぼ例外なく重度の萎縮へと進行した（17/19例、89.5%）。この所見は免疫療法に対する反応の乏しさと一致しており、奏効した患者はわずか5/25例（20.0%）であった。IgG1が主要なサブクラスであり、9組のCSF-血清ペア検体において最も高頻度に検出され、最も高い抗体価を示した。当施設の新規症例の1例における側頭葉生検では、CD4+およびCT8+ T細胞の両方が優位な大量のリンパ球浸潤、強いgranzyme B発現、ならびに豊富なマクロファージ/ミクログリアが認められた。11例の患者におけるヒト白血球抗原（HLA）解析では、HLA-B*08:01（7/11例、63.6%、オッズ比［OR］= 13.4、95%信頼区間［CI］: 3.8-47.4）、C*07:01（8/11例、72.7%、OR = 11.0、95% CI: 2.9-42.5）、DRB1*03:01（8/11例、72.7%、OR = 14.4、95% CI: 3.7-55.7）、DQB1*02:01（8/11例、72.7%、OR = 13.5、95% CI: 3.5-52.0）、およびDQA1*05:01（8/11例、72.7%、OR = 14.4、95% CI: 3.7-55.7）アレルとの顕著な関連が示され、これらは6/11例（54.5%）の患者で拡張ハプロタイプB8-C7-DR3-DQ2を形成していた（OR = 16.5、95% CI: 4.8-57.1）。最後に、抗AK5患者5例のCSFプロテオミクスプロファイルを、対照被験者40例、より一般的な他の非傍腫瘍性大脳辺縁系脳炎10例（leucine-rich glioma inactivated 1に対する抗体を有する5例およびcontactin-associated protein-like 2に対する抗体を有する5例）、ならびに傍腫瘍性神経症候群10例（Yoに対する抗体を有する5例およびMa2に対する抗体を有する5例）のプロファイルと比較した。これらの比較により、抗AK5大脳辺縁系脳炎においてそれぞれアポトーシス経路および自然免疫/獲得免疫応答にマッピングされる31個および7個の有意に発現上昇したタンパク質が明らかになった。これらの知見は、抗AK5大脳辺縁系脳炎の臨床症状が特徴的なT細胞介在性の病態機序に起因することを示唆しており、細胞傷害によって誘導される大規模なアポトーシスが迅速かつ急速な神経細胞脱落を引き起こし、これが予後不良および免疫療法への反応不良を説明している可能性が高い。