Resumo Anormalidades mitocondriais e lisossomais ocorrem em doenças relacionadas à idade com atrofia tecidual progressiva. Permanece incerto se essas duas vias patogênicas afetam a homeostase tecidual de forma independente, convergente ou epistática. Mostramos que o estresse da importação de proteínas mitocondriais causa danos vacuolares em leveduras, manifestados pela desmontagem da V-ATPase e desacidificação e fragmentação vacuolar. Em um modelo animal de estresse de importação de proteínas mitocondriais induzido pelo sobrecarregamento da proteína ANT1 codificada nuclearmente, observamos atrofia muscular progressiva independente de defeitos bioenergéticos. Assim como em mutantes de levedura com danos vacuolares severos, genes envolvidos na captação/biossíntese de aminoácidos, metabolismo de um carbono, biogênese lisossomal e homeostase do ferro são ativados no músculo esquelético de camundongos transgênicos Ant1. Os músculos afetados acumulam glicogênio, lipofuscina e corpos multivesiculares mal processados. Apesar da ativação das vias de reparo lisossomal e lisofagia, o fluxo autofágico está severamente interrompido. Durante o envelhecimento, várias cathepsinas proteolíticas são progressivamente liberadas do lúmen lisossomal para o citosol. Junto com a ativação proteassomal, isso pode contribuir para uma proteostase desequilibrada, redução no tamanho das miofibras e atrofia do músculo esquelético. Portanto, nosso estudo descobriu um eixo proteotóxico mitocôndria-a-lisossomo evolutivamente conservado que afeta a homeostase da massa tecidual durante o envelhecimento.
Brennan et al. (Mon,) estudaram esta questão.