O envelhecimento promove um aumento dependente de RAGE na metástase do câncer de mama

A incidência e mortalidade do câncer de mama aumentam com a idade, mas os mecanismos que ligam o envelhecimento à metástase permanecem pouco claros. A maioria dos estudos pré-clínicos utiliza modelos animais jovens, limitando a compreensão de como o microambiente envelhecido influencia o câncer. Aqui, mostramos que o envelhecimento aumenta marcadamente a metástase do câncer de mama em vários modelos de camundongos, e esse efeito é dependente da expressão do hospedeiro do Receptor para Produtos Finais de Glicação Avançada (RAGE). O envelhecimento aumentou os níveis de ligantes de RAGE nos tumores, incluindo S100A8/9 e produtos finais de glicação (AGEs), e induziu alterações dependentes de RAGE em programas genéticos inflamatórios, de EMT, angiogênicos e da matriz extracelular nos tumores. Citocinas circulantes e S100A8/9 de hospedeiros envelhecidos promoveram a invasão celular tumoral, que foi suprimida pela inibição de RAGE ou S100A8/9. Em cânceres de mama humanos, a expressão elevada de AGER e o enriquecimento de assinaturas transcricionais associadas ao envelhecimento e a RAGE correlacionaram-se com pior sobrevida, especialmente em pacientes mais velhos. Essas descobertas identificam RAGE como um elo mecanicista entre o envelhecimento e a metástase e um potencial alvo terapêutico em pacientes mais velhos. A ativação de RAGE em hospedeiros envelhecidos amplifica a remodelação inflamatória do microambiente tumoral e promove a disseminação tumoral.