Tomentosin选择性靶向小胶质细胞焦亡以克服氟西汀耐药性抑郁症：基于网络的治疗发现

摘要：耐治疗性抑郁症（TRD）是主要抑郁障碍（MDD）的一大临床挑战，影响多达三分之一的患者，并与自杀风险升高和治疗选择有限相关。累积证据强调病理性小胶质细胞状态和炎症小体衍生的焦亡是TRD病理生理学的关键贡献者。本研究旨在验证Tomentosin作为一种基于网络识别的抗抑郁剂和抗小胶质细胞候选药物，并定义其在抑制小胶质细胞焦亡中的机制。通过对超过170,000种化合物的大型萜类化合物库进行网络基础多尺度相互作用组筛选，我们识别出Tomentosin，这是一种能够穿透大脑的倍半萜内酯，具有良好的药物相似性和网络相关性。在对氟西汀无反应的小鼠（称为FRD，氟西汀耐药性抑郁症）中，Tomentosin（20 mg/kg）显著减轻了抑郁行为，并恢复了前扣带皮层（ACC）中反应性小胶质细胞的状态。这些药理效应在系统性和脑内炎症诱导的抑郁小鼠模型中得到观察。我们发现Tomentosin在机制上靶向抑制小胶质细胞NOD样受体蛋白-3（NLRP3）/半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase-1）/气体素D（GSDMD）信号通路。这种特定于炎症小体的抑制效应在caspase-1敲除（Casp1 KO）小鼠中未观察到药理效应，从而得到确认。潜在机制通过分子相互作用分析、与抑制剂的比较研究和过表达载体转染得到了进一步验证。我们的研究结果表明，Tomentosin是一种新型药物，选择性调节FRD中与炎症小体相关的小胶质细胞，主要通过抑制ACC中的焦亡。