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A enzima inosina trifosfato pirofosfatase (ITPase) restringe os níveis dos nucleotídeos não canônicos (deóxi)inosina trifosfato (dITP/ITP) e previne sua incorporação errônea aberrante nos ácidos nucleicos. A deficiência de ITPase está associada à cardiomiopatia dilatada e encefalopatia epiléptica em humanos e normalmente é fatal na infância. Isso leva à incorporação pronunciada de inosina no RNA, mas as consequências celulares dessa incorporação errônea não são bem compreendidas e a base patogênica da deficiência de ITPase permanece desconhecida. Aqui mostramos que a transfecção celular de mRNA com incorporação errônea de inosina ativa a resposta integrada ao estresse (ISR) com uma assinatura de expressão gênica do sistema imunológico inato. Essa resposta ao estresse desencadeia a formação de grânulos de estresse e é modulada pela proteína sensor de RNA de fita dupla Kinase R (PKR). O tratamento de células deficientes em ITPase com nucleosídeo de inosina leva à incorporação endógena de inosina no mRNA e à ativação da ISR. Além disso, a diferenciação de células-tronco pluripotentes induzidas humanas deficientes em ITPase em neurônios resulta em uma resposta ao estresse de baixo nível. Assim, nosso estudo estabelece a incorporação errônea de inosina no mRNA como uma forma não apreciada de estresse celular. Isso é normalmente prevenido pela enzima ITPase, com implicações para a patogênese da deficiência de ITPase.
Schroader et al. (Sat,) estudaram essa questão.