Zongertinib (BI 1810631), um TKI irreversível de HER2, preserva o sinal EGFR e melhora a resposta terapêutica em modelos pré-clínicos e pacientes com cânceres impulsionados por HER2

Resumo Mutações em ERBB2 (que codifica HER2) ocorrem em 2% a 4% do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e conferem pior prognóstico. Inibidores de tirosina quinase direcionados a ERBB, aprovados para tratar outros cânceres dependentes de HER2, são ineficazes no NSCLC mutante para HER2 devido a toxicidades limitadoras de dose ou potência subótima. Relatamos a descoberta do zongertinib (BI 1810631), um inibidor covalente de HER2. O zongertinib bloqueia HER2 de forma potente e seletiva, poupando EGFR, e inibe o crescimento de células dependentes de eventos oncogênicos do HER2, incluindo células humanas cancerígenas dependentes de HER2 resistentes ao trastuzumabe deruxtecano. O zongertinib exibe potente atividade antitumoral em modelos xenográficos humanos NSCLC dependentes de HER2 e potencializa as atividades de conjugados anticorpo-droga e inibidores KRASG12C sem causar toxicidades evidentes. A eficácia pré-clínica do zongertinib se traduz em respostas objetivas em pacientes com tumores dependentes de HER2, incluindo colangiocarcinoma (fusão SDC4–NRG1) e câncer de mama (mutação V777L de HER2), apoiando assim o desenvolvimento clínico contínuo do zongertinib. Significado: NSCLC mutante para HER2 representa um desafio clínico devido às opções limitadas para terapias direcionadas. Bloqueadores pan-ERBB são limitados pela toxicidade mediada pelo EGFR selvagem. O zongertinib é um inibidor altamente potente de HER2 que poupa o EGFR selvagem e é ativo em tumores dirigidos por HER2 nos contextos pré-clínico e clínico.