Impacto diferencial da deleção genética de TIGIT ou PD-1 em linfócitos T específicos de melanoma

O bloqueio do checkpoint imune (IC) e a transferência adotiva de células T específicas de tumor (ACT) são duas estratégias principais para tratar melanoma metastático. A combinação dessas estratégias pode potencializar a ativação das células T no microambiente tumoral supressor, mas os efeitos adversos autoimunes associados à injeção sistêmica de bloqueadores de IC persistem com essa abordagem. A ACT de células T reativas ao tumor defeituosas na expressão de IC superaria esse problema. Para esse propósito, PD-1 e TIGIT parecem ser candidatos relevantes, pois sua coexpressão em linfócitos altamente reativos ao tumor limita sua eficácia terapêutica no microambiente tumoral. Nosso estudo compara as consequências da deleção genética de PDCD1 ou TIGIT nas propriedades antitumorais e na aptidão das células T específicas de melanoma. Análises transcriptômicas revelaram regulação negativa de genes relacionados ao ciclo celular em células T PD-1KO, consistente com observações biológicas, enquanto as vias proliferativas foram preservadas em células T TIGITKO. Análises funcionais mostraram que células T PD-1KO e TIGITKO exibiram reatividade antitumoral superior à sua contraparte selvagem in vitro e em modelo pré-clínico de melanoma usando camundongos imunodeficientes. Curiosamente, parece que células T TIGITKO foram mais eficazes na inibição da proliferação de células tumorais in vivo e persistem por mais tempo dentro dos tumores do que células T PD-1KO, consistente com a ausência de impacto da deleção de TIGIT na aptidão das células T. Em conjunto, esses resultados sugerem que a deleção de TIGIT, em detrimento da deleção de PD-1, em células T específicas de melanoma é uma opção promissora para futuras estratégias imunoterapêuticas.