Alvo xCT com sulfassalazina suprime o crescimento do câncer de mama triplo-negativo por meio da indução de autofagia e coordenação do ciclo celular e proliferação

Existe uma necessidade significativa de estratégias de tratamento eficazes para o câncer de mama triplo-negativo (TNBC). Recentemente, atenção renovada foi direcionada para o metabolismo da glutamina (Gln) para aumentar a eficácia do tratamento do câncer. No entanto, falta uma exploração abrangente das implicações mecanísticas do direcionamento do metabolismo da Gln no TNBC. Neste estudo, nosso objetivo foi investigar a sensibilidade do TNBC às alterações no metabolismo da Gln, usando linhas celulares representativas de TNBC: MDA-MB-231, MDA-MB-468 e 4T1. Por meio da integração de bioinformática, investigações in vitro e in vivo, demonstramos que sulfassalazina (SAS), assim como erastina (um inibidor conhecido de xCT), suprimiu efetivamente a expressão e função de transporte de xCT, resultando na depleção dos níveis de glutationa nas células MDA-MB-231 e MDA-MB-468. Além disso, tanto o silenciamento de xCT quanto o tratamento com SAS promoveram a autofagia celular. Revelamos uma correlação positiva entre xCT e a molécula relacionada à autofagia p62, cuja coexpressão indica desfechos de sobrevivência pobres em pacientes com câncer de mama. Adicionalmente, nossa pesquisa revelou a influência de SAS e xCT na expressão de proteínas que regulam o ciclo celular e a proliferação. O tratamento com SAS ou silenciamento de xCT levou à inibição da expressão de MYC, CDK1 e CD44. Significativamente, a administração combinada de SAS e rapamicina exibiu efeito inibitório sinérgico no crescimento de tumor mamário transplantado em modelos murinos construídos a partir de células 4T1 derivadas de camundongos. Em conjunto, nossos achados sugerem o potencial e a relevância clínica da combinação de SAS e rapamicina no tratamento do TNBC.