Abordagem de Gargalo de Informação para a Construção de Modelos de Markov

Os modelos de estados de Markov (MSMs) têm se mostrado valiosos no estudo da dinâmica de alterações conformacionais de proteínas por meio da análise estatística de simulações de dinâmica molecular (MD). Nos MSMs, o espaço conformacional complexo é discretizado em estados conformacionais (coarse-grained), com a dinâmica modelada por uma série de transições markovianas entre esses estados em tempos de atraso (lag times) discretos. A construção do modelo markoviano em um tempo de atraso específico necessita da definição de estados que contornem barreiras significativas de energia interna, permitindo o relaxamento da dinâmica interna dentro do tempo de atraso. Esse processo efetua a discretização no tempo e no espaço de forma eficaz, integrando e eliminando movimentos rápidos dentro de estados metaestáveis. Assim, os MSMs possuem uma natureza de multirresolução, em que a granularidade dos estados pode ser ajustada de acordo com a resolução temporal, oferecendo flexibilidade na captura da dinâmica do sistema. Este trabalho introduz uma abordagem de incorporação contínua para conformações moleculares utilizando o state predictive information bottleneck (SPIB), uma estrutura que unifica a redução de dimensionalidade e a partição do espaço de estados por meio de um conjunto de bases contínuo aprendido por máquina. Sem a otimização explícita de escores baseados em VAMP, o SPIB demonstra desempenho no estado da arte na identificação de processos dinâmicos lentos e na construção de modelos markovianos preditivos de multirresolução. Por meio de aplicações a miniproteínas bem validadas, o SPIB apresenta vantagens únicas em comparação com métodos concorrentes. Ele ajusta de forma autônoma e autoconsistente o número de estados metaestáveis com base em uma resolução temporal mínima especificada, eliminando a necessidade de ajustes manuais. Ao mesmo tempo em que mantém a eficácia nas propriedades dinâmicas, o SPIB se destaca na distinção precisa de estados metaestáveis e na captura de numerosos macroestados densamente povoados. Isso contrasta com os métodos existentes baseados em VAMP, que frequentemente enfatizam dinâmicas lentas em detrimento da incorporação de inúmeros estados esparsamente povoados. Além disso, a capacidade do SPIB de aprender uma incorporação contínua de baixa dimensionalidade dos MSMs subjacentes aprimora a interpretação das vias dinâmicas. Com esses benefícios, propomos o SPIB como uma metodologia de fácil implementação para a construção ponta a ponta de MSMs.