Bloqueio Triplo da Sinalização Oncogênica RAS Usando Inibidores de KRAS e MEK em Combinação com Irradiação no Câncer de Pâncreas

A adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é uma das malignidades humanas mais letais e apresenta um prognóstico excepcionalmente ruim. É principalmente impulsionada por múltiplas alterações oncogênicas, com a maior frequência de mutação observada no gene KRAS, que é um importante motor oncogênico da tumorogênese e progressão maligna no PDAC. Porém, o KRAS permaneceu intratável por décadas até o surgimento dos inibidores específicos para a mutação G12C de KRAS. Apesar desse desenvolvimento, essa abordagem terapêutica para atingir diretamente o KRAS não é usada rotineiramente em pacientes com PDAC, pelos motivos de a mutação G12C ser rara no PDAC, ocorrendo em apenas 1–2% dos casos, eficácia terapêutica modesta, ativação de vias compensatórias que levam à resistência celular, e ausência de inibidores eficazes para KRASG12D ou pan-KRAS. Além disso, abordagens indiretas para alcançar o KRAS por meio de reguladores ou efetores upstream e downstream também se mostraram ineficazes ou causadoras de toxicidades importantes. Por essa razão, são necessárias estratégias de tratamento novas e mais eficazes que combinem diferentes modalidades terapêuticas visando alcançar sinergismo e minimizar os mecanismos intrínsecos ou adaptativos de resistência. No presente trabalho apresentado aqui, linhas celulares de câncer pancreático com KRAS oncogênico G12C, G12D ou KRAS selvagem foram tratadas com inibidores específicos de KRAS ou SOS1/2, e sinergismos terapêuticos com inibição concomitante de MEK e irradiação foram avaliados sistematicamente por meio de viabilidade celular, ensaios clonogênicos 2D, ensaios de ancoragem independente em agar macio 3D e ensaios bioluminescentes de ATP. Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes foram examinados usando análises de Western blot, ensaio de apoptose e ensaio de ativação de RAS.