DNA tumoral circulante como biomarcador preditivo para resposta patológica após tratamento com imunoterapia neoadjuvante para câncer colorretal localizado dMMR/MSI-H.

3612 Introdução: A imunoterapia neoadjuvante (IO) tem demonstrado potencial como terapia curativa não cirúrgica em pacientes (pts) com câncer colorretal (CRC) dMMR/MSI-H localizado. Entretanto, a avaliação da resposta à IO é desafiadora devido à dificuldade de medir tumores luminais, à natureza invasiva da endoscopia e à conhecida discordância entre esses métodos de avaliação. O ctDNA pode servir como um marcador importante e inovador de resposta nessa população. Avaliamos o ctDNA pré-tratamento e a depuração do ctDNA e sua associação com resposta patológica completa (pCR) em pts com CRC dMMR/MSI-H localizado tratados com IO. Métodos: Realizamos um ensaio de ctDNA baseado em NGS, agnóstico ao tumor, com 70 genes (LB-70) para detectar mutações somáticas em ambiente CLIA em 49 amostras de plasma coletadas serialmente de 13 pts com CRC dMMR/MSI-H localizado tratados com pembrolizumabe neoadjuvante (número médio e mediano de ciclos por pt foi 8; intervalo 1 - 16) antes da cirurgia definitiva, como parte de um estudo prospectivo de fase 2 (NCT04082572). O NGS também foi realizado no tecido tumoral de cada pt para confirmar que as mutações detectadas no ctDNA eram específicas do tumor. Definimos “depuração do ctDNA” como redução na frequência alélica variante (VAF) mutacional abaixo do limite de detecção do LB-70 (<0,3% VAF) após IO neoadjuvante, para mutações presentes tanto no plasma quanto no tecido tumoral. Conduzimos uma análise descritiva para avaliar a associação entre a presença de ctDNA pré-tratamento (“baseline”), depuração do ctDNA e pCR. Resultados: Com uma mediana de 3 amostras por pt, mutações no ctDNA baseline foram detectadas em 7/13 pts e confirmadas de forma ortogonal em todos os pts com tecido tumoral pareado. A média e a mediana do VAF foram 8,5% e 0,7% (intervalo 0,3% - 26,9%). Entre 10/13 pts com pCR, nenhum recidivou clinicamente após mediano acompanhamento de 29,7 meses. Três pts não apresentaram pCR, sendo que 1 destes apresentou recidiva de doença após cirurgia. pCR foi observada em 6/6 pts sem detectável ctDNA no baseline, enquanto apenas 4/7 pts com ctDNA detectável no baseline apresentaram pCR (100% vs 57%). Dos 7 pts com ctDNA detectável no baseline, 5 eliminaram seu ctDNA no período neoadjuvante, dentre os quais 4 tiveram pCR (80% de chance de pCR com depuração do ctDNA). Notavelmente, o 1 pt que não teve pCR apesar da depuração do ctDNA apresentou quase-pCR (carcinoma identificado em 1/91 linfonodos, nenhum no ceco ou cólon). O número médio e mediano de ciclos para depuração do ctDNA foi 2,8 e 2 (intervalo 1 - 8). Dos 2 pts que não eliminaram o ctDNA, nenhum (0%) apresentou pCR. Conclusões: A depuração do ctDNA após IO neoadjuvante parece prever pCR nesta análise piloto em pts com CRC dMMR/MSI-H localizado, mesmo após mediana de 2 ciclos. A ausência de ctDNA detectável no baseline, possivelmente um substituto para menor carga tumoral no diagnóstico inicial, também pode prever maior probabilidade de pCR. Nosso trabalho sugere a utilidade do ctDNA como marcador para aprimorar estratificação de risco e sensibilidade na avaliação da resposta.