Melhorar a integridade da barreira mesotelial dependente de PKA reduz a migração transmesotelial do câncer de ovário via inibição da contratilidade

As interações entre o câncer e as células mesoteliais são críticas para múltiplos tumores sólidos colonizarem a superfície dos órgãos peritoneais. Compreender os mecanismos da disfunção da barreira mesotelial que comprometem sua função protetora é fundamental para descobrir terapias direcionadas ao mesotélio para combater a disseminação metastática. Aqui, utilizamos um ensaio baseado em imagem de células vivas para elucidar a dinâmica da migração transmesotelial de esferoides de câncer de ovário e as forças mecânicas geradas pelas células mesoteliais. O tratamento das células mesoteliais com o agonista da adenilil ciclase forskolina fortalece as junções célula-célula, reduz as fibras de actomiosina, os deslocamentos da matriz impulsionados pela contratilidade e a transmigração dos esferoides de câncer em um mecanismo dependente da protein quinase A (PKA). Também mostramos que a inibição do regulador do citoesqueleto quinase associada à Rho nas células mesoteliais fenocopia os efeitos anti-metastáticos da forskolina. Por outro lado, a regulação positiva da contratilidade nas células mesoteliais desorganiza as junções célula-célula e aumenta as taxas de limpeza dos esferoides de câncer de ovário. Nossas descobertas demonstram o papel crítico da contratilidade das células mesoteliais e da integridade da barreira mesotelial na regulação da disseminação metastática no microambiente peritoneal.