Resumo ND12: Descoberta do PF-07220060, um inibidor potente e seletivo de CDK4

Resumo PF-07220060 foi desenvolvido com base na necessidade clínica de melhorar os resultados de eficácia e segurança em pacientes tratados com os atuais inibidores duplos de CDK4/6 aprovados, incluindo Palbociclib. Embora todos os inibidores duplos de CDK4/6 aumentem as taxas de resposta e prolonguem o controle da doença, eles apresentam toxicidades hematológicas limitantes à dose comuns, sobretudo neutropenia. Isso apresenta desafios para fornecer esses agentes em doses necessárias para extinguir o ciclo celular nos tumores. Células humanas de câncer de mama ER+ são altamente dependentes de CDK4, mas não de CDK6. Em contraste, CDK4 é dispensável para células derivadas da medula óssea humana, ou células enriquecidas para precursores de neutrófilos ou células-tronco hematopoéticas. Isso deve-se principalmente ao papel compensatório de CDK6 nesses compartimentos. Essas observações nos levaram a desenvolver PF-07220060, um inibidor baseado em aminopirimidina, dotado de seletividade 20 vezes e 4 vezes maior para CDK4 sobre CDK6 quando comparado a Palbociclib e Abemaciclib/Ribociclib, respectivamente. A seletividade CDK4 sobre CDK6 é explicada por diferenças conformacionais no laço-G entre as duas quinases, com o laço-G de CDK4 sendo mais flexível, assumindo uma conformação mais aberta quando ligado a inibidores seletivos de CDK4 versus não seletivos. PF-07220060 reduz a neutropenia limitante à dose em cães beagle em 15 vezes quando comparado ao Palbociclib, consistente com dados clínicos iniciais obtidos com PF-07220060. Concentrações plasmáticas mais elevadas toleradas de PF-07220060 versus inibidores duplos de CDK4/6 possibilitam maior inibição da atividade quinase CDK4 em tumores. Isso se traduz em melhora da inibição do crescimento tumoral em modelos dirigidos por CDK4 de câncer humano de mama e próstata em doses clinicamente relevantes. Nosso trabalho estabelece prova de conceito para inibição seletiva de CDK4 e introduz um inibidor de CDK4 de classe superior para tratamento de câncer de mama HR+ HER2- e outros tipos tumorais dependentes de CDK4. Formato da Citação: Lars Anders, Gary Gallego. Discovery of PF-07220060, a potent and selective CDK4 inhibitor abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (7Suppl): Abstract nr ND12.