Avançando na Terapia com Células CAR T: Ataque Simultâneo às Células Tumorais e Imunossupressoras no Microambiente Tumoral

Resumo A terapia com células T de receptor quimérico de antígeno (CAR) teve sucesso limitado em tumores sólidos. A falta de antígenos confiáveis e o microambiente tumoral imunossupressor (TME) são desafios principais. No TME, células tumorais junto com células imunossupressoras utilizam um mecanismo de evasão imune que regula positivamente o ligante 1 da morte programada (PD-L1) para desativar células T efetoras; isso torna PD-L1 um alvo universal e confiável para tumores sólidos. Desenvolvemos um novo CAR PD-L1 (MC9999) usando nosso anticorpo monoclonal anti-PD-L1 humanizado, projetado para atacar simultaneamente células tumorais e imunossupressoras. Os efeitos antitumorais específicos para o antígeno das células CAR T MC9999 foram consistentemente observados em quatro modelos de tumor sólido: câncer de mama, câncer de pulmão, melanoma e glioblastoma multiforme (GBM). Notavelmente, a administração intravenosa das células CAR T MC9999 erradicou tumores GBM LN229 estabelecidos intracranialmente, sugerindo penetração da barreira hematoencefálica. Os dados de prova de conceito demonstram o efeito citolítico das células CAR T MC9999 contra células imunossupressoras, incluindo microglia HMC3 e macrófagos M2. Ademais, as células CAR T MC9999 induziram citotoxicidade contra macrófagos associados ao tumor primário em tumores de GBM. O conceito de atingir tanto células tumorais quanto imunossupressoras com MC9999 foi ainda validado com células CAR T derivadas de pacientes com câncer. Estes achados estabelecem MC9999 como base para o desenvolvimento de terapias efetivas com células CAR T contra tumores sólidos.