Resumo 4534: HSK40495, um inibidor altamente seletivo de PARP1 com segurança hematopoética aprimorada para o tratamento de cânceres com deficiência na recombinação homóloga (HRD)

Resumo É bem sabido que vários inibidores de PARP foram aprovados para tumores com deficiências na reparação por recombinação homóloga (HRD), como mutações em BRCA. No entanto, o efeito colateral comum desses inibidores é a toxicidade hematológica, que limita seu índice terapêutico e potencial de combinação com quimioterapias de primeira linha. Uma possível razão é que os inibidores de PARP aprovados atualmente não direcionam especificamente o PARP1 e podem também afetar outros membros da família PARP. Estudos recentes mostraram que a letalidade sintética causada pela captura de PARP com HRD depende principalmente da inibição de PARP1, e não de outros membros da família PARP. Consequentemente, desenvolvemos um inibidor seletivo de PARP1 que inibe efetivamente o crescimento tumoral com menor toxicidade hematológica. HSK40495 é um potente inibidor de PARP1 com alta seletividade sobre PARP2. HSK40495 inibiu a atividade enzimática de PARP1 com potência nanomolar de dígito único e com seletividade superior a 5000 vezes contra PARP2 em ensaio de ligação proteica. Além disso, HSK40495 apresentou potente atividade antiproliferativa em células DLD1 (BRCA KO) e MDA-MB-436, enquanto teve efeitos mínimos contra células DLD1 BRCA-WT até 30 µM em ensaio antiproliferativo. Em um modelo xenografo subcutâneo de tumor MDA-MB-436, HSK40495 administrado oralmente uma vez ao dia alcançou excelente inibição do crescimento tumoral de 100% na dose de 3 mg/kg. HSK40495 demonstrou inibição significativa de PARilação nos tecidos tumorais. Importante, em células progenitoras da medula óssea humana CD34+, HSK40495 apresentou citotoxicidade aprimorada em comparação ao inibidor de primeira geração Talazoparib. Ao mesmo tempo, em ensaio de hematotoxicidade específico de linhagem, HSK40495 exibiu segurança citotóxica melhorada nos processos de diferenciação mieloide, eritroide e megacariótica em comparação ao tratamento com Talazoparib. Em resumo, HSK40495, um inibidor altamente seletivo de PARP1 sobre outros membros da família PARP, exibe excelentes propriedades farmacológicas e de segurança, além de perfil farmacocinético favorável em estudos pré-clínicos. Todos esses achados sugerem que HSK40495 tem grande potencial para ser um inibidor promissor de PARP1 para desenvolvimento adicional em pacientes com tumores HRD. Formato de Citação: Fan Li, Xiaoli Gou, Lei Chen, Qingyuan Meng, Yao Li, Hongjiao Dong, Pingming Tang, Ju Wang, Pangke Yan. HSK40495, a highly selective PARP1 inhibitor with improved hematopoietic safety for the treatment of HRD cancers abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 4534.