Resumo 3894: A influência temporal do microambiente tumoral na resposta ao bloqueio de checkpoint

Resumo A inibição de checkpoint imunológico (ICI) produziu uma mudança de paradigma no tratamento em diversos subtipos de câncer. Contudo, nossa compreensão sobre por que apenas certos pacientes respondem, assim como nossa capacidade de prever essa resposta, ainda é bastante limitada. Isso é agravado pela complexidade do microambiente tumoral (TME), que contém células cancerígenas, células imunes e células estromais. Esses diferentes tipos celulares podem ter papéis dependentes do contexto, seja promovendo ou inibindo respostas imunes anti-tumorais, o que torna desafiador identificar características que correlacionem de forma confiável com o desfecho do paciente. Além disso, os papéis desses diversos tipos celulares são frequentemente influenciados por sua localização dentro do TME, significando que métodos sem informação espacial não conseguem resolver completamente essa complexidade. Para preencher essas lacunas, mapeamos a distribuição espacial e o fenótipo de 21 populações celulares em 117 pacientes com câncer de mama triplo negativo metastático que receberam nivolumab (anti-PD1) através do ensaio clínico TONIC (NCT02499367). Coletamos amostras metastáticas antes e durante o tratamento para entender como o anti-PD1 remodelou o TME. Também coletamos material arquivado do tumor primário original de cada paciente. Geramos dados de imagem multiplexada dessas amostras, identificamos a localização e o fenótipo de cada célula, e então quantificamos a distribuição espacial, diversidade e o status de marcadores funcionais de todas as populações celulares no TME. Detectamos numerosas características indicativas de uma resposta imune produtiva que correlacionaram positivamente com benefício clínico, enquanto características indicativas de um microambiente supressivo correlacionaram negativamente com benefício clínico. Observamos efeitos temporais significativos, onde muitas características preditivas pré-tratamento não foram preditivas durante o tratamento; semelhantemente, muitas características preditivas durante o tratamento não tinham poder preditivo antes do tratamento. Intrigantemente, encontramos características nos tumores primários originais que previam a resposta subsequente (metastática) à imunoterapia. Observamos diferenças substanciais na acurácia preditiva de modelos multivariados baseados no momento da amostragem, com amostras durante o tratamento exibindo o melhor desempenho e amostras do tumor primário exibindo o pior. É importante notar que observamos desempenho preditivo substancialmente pior ao utilizar dados de sequenciamento de DNA em massa para prever o desfecho dos mesmos pacientes, destacando a importância da informação espacial. Em conjunto, mostramos que as características associadas a uma resposta imune anti-tumoral produtiva são estruturadas temporalmente e diferem conforme a fase da resposta que é perfilada. Além disso, usar o tumor primário para avaliar se pacientes com TNBC metastático são bons candidatos para ICI pode perder sinais preditivos importantes. Essas descobertas lançam nova luz sobre os determinantes do desfecho do ICI, podendo influenciar o desenho de ensaios futuros para melhor compreender os aspectos temporais do ICI. Formato de Citação: Noah F. Greenwald, Iris Nederlof, Hugo Horlings, Marleen Kok, Christina Curtis, Michael Angelo. The temporal influence of the tumor microenvironment in response to checkpoint blockade abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 3894.