Resumo 6883: Investigação das interações tumor-imunes em sarcomas pediátricos utilizando multiômicas de célula única

Resumo Contexto: O sarcoma pediátrico representa o segundo tumor sólido mais comum em crianças. Apesar dos avanços nas terapias multimodais, um terço dos pacientes com sarcoma não sobrevive à doença. Nas últimas décadas, o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para o sarcoma tem sido dificultado pelo entendimento insuficiente do microambiente tumoral (TME). Em particular, o potencial da imunoterapia permanece limitado pela lacuna de conhecimento sobre os fenótipos moleculares e funcionais das células imunes no TME do sarcoma. Métodos: Para suprir essa lacuna, coletamos amostras de tumores sem tratamento prévio de 32 pacientes com cinco subtipos de sarcoma pediátrico. Utilizamos um ensaio multiômico de RNA+ATAC-Seq de núcleos únicos para caracterizar de forma abrangente a heterogeneidade transcriptômica e epigenômica das células tumorais e imunes dentro do TME do sarcoma. Resultados: Nossa análise revelou que macrófagos associados ao tumor (TAMs) foram o tipo celular imune mais abundante no TME do sarcoma. Identificamos sete subpopulações distintas de TAMs, cada uma exibindo padrões únicos de expressão gênica e acessibilidade da cromatina. Entre estas, subgrupos de TAMs com expressão mais alta dos genes SPP1 e C1QC apresentaram o maior potencial imunossupressor. A análise da rede regulatória transcricional (TRN) identificou fatores de transcrição que provavelmente dirigem os fenótipos das TAMs SPP1+ e C1QC+, incluindo ELF2, JUND e RUNX1. Através da análise da comunicação célula-célula, descobrimos que as TAMs SPP1+ interagem com células T via sinalização SPP1-CD44, enquanto as TAMs C1QC+ interagem com células NK por meio da sinalização HLA-E-KLRC1, sugerindo o possível envolvimento dessas vias na supressão mediada por TAMs desses linfócitos citotóxicos. Prioritizamos pares ligante-receptor, como SEMA3D-NRP1 e LTBP3-ITGB5, que provavelmente mediam a interação entre células malignas do sarcoma e TAMs SPP1+/C1QC+ com base em sua predominância nos subtipos de sarcoma e associação com piores desfechos clínicos. Por outro lado, nossa análise revelou que interações específicas de subtipos de sarcoma entre TAMs e células malignas são comuns, destacando a heterogeneidade dos eventos de sinalização entre os subtipos. Conclusão e Significado: Nosso estudo apresenta uma caracterização abrangente multiômica de célula única dos sarcomas pediátricos e esclarece seu microambiente tumoral. Ao identificar marcadores únicos para subpopulações imunossupressoras de TAMs e elucidar interações intercelulares que promovem o desenvolvimento tumoral, este estudo propõe potenciais alvos terapêuticos para o tratamento do sarcoma baseados no papel das TAMs no TME do sarcoma. Formato da Citação: Zhan Zhang, Kyung Jin Ahn, Changya Chen, Rumeysa Biyik Sit, Hesham Mohei, Brian Lockhart, Malay Haldar, Kathrin Bernt, Vinodh Pillai, Kai Tan. Investigation of tumor-immune interactions in pediatric sarcomas using single-cell multi-omics abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 6883.