Resumo 6253: Sequenciamento de RNA de célula única revela biomarcadores específicos do local metastático para prever a resposta à inibição de CDK4/6 em câncer de mama avançado HR+/HER2-

Resumo Contexto: Inibidores da quinase dependente de ciclina 4/6 (CDK4/6i), em combinação com terapia endócrina, são tratamento padrão estabelecido para câncer de mama avançado HR+/HER2-. No entanto, observa-se heterogeneidade na resposta, com aproximadamente um terço dos pacientes apresentando resistência intrínseca. Este estudo investiga os mecanismos das respostas variáveis a CDK4/6i através do sequenciamento de RNA de célula única em biópsias de locais metastáticos, revelando biomarcadores distintos para predizer a resposta a CDK4/6i. Métodos: O sequenciamento de RNA de célula única analisou tumores metastáticos de pacientes com câncer de mama avançado HR+/HER2- antes do tratamento com CDK4/6i no início (BL) e/ou na progressão da doença. Amostras BL eram de respondedores CDK4/6i (n = 8, sobrevida livre de progressão mediana mPFS = 17 meses), enquanto progressores foram categorizados como progressores precoces (EP, n = 3, mPFS = 3 meses) e progressores tardios (LP, n = 8, mPFS = 10 meses). Os locais metastáticos incluíram fígado (10), derrames pleurais (6), ascite (2) e osso (1). InferCNV distinguiu células tumorais, e a análise funcional utilizou o Molecular Signatures Database. Resultados: Células tumorais EP e LP exibiram resposta reduzida ao estrogênio e aumento das vias IFN-γ comparadas aos tumores BL. Tumores LP mostraram aumento dos alvos Myc, EMT, TNF-α e vias inflamatórias em comparação a tumores EP, revelando mecanismos diferenciais de progressão precoce versus tardia. Assinaturas preditivas, incluindo TFF3 e MGP, foram significativamente reguladas positivamente em células tumorais BL em diferentes locais metastáticos. Marcadores específicos de metástase incluíram APOA e SERPINA1 (fígado), e AGR2 (derrame pleural). Respondedores BL e LP apresentaram aumento de células T CD8+ e células NK infiltrantes tumorais comparado a não-respondedores EP. Notavelmente, apesar da alta frequência de CD8+ em tumores respondedores, a análise funcional revelou uma regulação significativa para cima de genes associados ao estresse/apoptose e exaustão em células T CD4+ e CD8+ proliferativas de tumores BL versus LP, incluindo HSP90 e HSPA8, associadas a resposta pobre a inibidores de checkpoint imunológico. Esses achados sugerem potenciais benefícios da imunoterapia para progressores tardios CDK4/6i. Biópsias longitudinais revelaram expansão dinâmica de células NK e aumento da atividade citotóxica de células T junto com a regulação para baixo da expressão gênica de estresse/apoptose na progressão comparado aos tumores BL. Conclusão: Este estudo destaca a importância de biomarcadores específicos do local metastático para predizer desfechos à CDK4/6i. Linfócitos infiltrantes tumorais também podem servir como preditores basais, enquanto assinaturas gênicas de estresse/apoptose sugerem uso de inibidores de checkpoint em progressores tardios CDK4/6i. Esses achados potencialmente acionáveis enfatizam a necessidade de otimizar abordagens terapêuticas baseadas em alterações microambientais específicas após a progressão da doença. Formato da citação: Linjie Luo, Peng Yang, Sofia Mastoraki, Yan Wang, Nicole M. Kettner, Akshara Singareeka Raghavendra, Debasish Tripathy, Senthil Damodaran, Kelly K. Hunt, Ziyi Li, Khandan Keyomarsi. Single-cell RNA sequencing reveals metastatic site-specific biomarkers for predicting response to CDK4/6 inhibition in advanced HR+/HER2- breast cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 6253.