Resumo 583: Análises espaço-temporais de espécimes longitudinais revelam mecanismos de resposta e resistência à bloqueio de pontos de verificação imunológicos em melanoma metastático

Resumo Embora respostas duradouras às terapias de bloqueio de pontos de verificação imunológicos (ICB) sejam apresentadas por um subgrupo de pacientes com melanoma metastático, a maioria dos pacientes não responde ou desenvolve resistência adquirida às terapias ICB em poucos anos. Os mecanismos moleculares da resistência primária e adquirida às terapias ICB ainda são obscuros, o que justifica maior elucidação. Aqui, usamos uma abordagem holística para perfilar 35 espécimes tumorais longitudinais em pontos pré-, durante e pós-tratamento, derivados de 7 pacientes (3 respondedores e 4 não respondedores) com melanoma metastático que progrediram em terapias ICB sequenciais, incluindo anti-PD-1 e anti-CTLA-4. Integramos análises de RNA sequencing, Whole-exome Sequencing (WES), NanoString nCounter vantage 3D, Imunofluorescência Cíclica (Cyc-IF), NanoString Digital Spatial Profiling (DSP) e Imunohistoquímica Multiplex (mIHC) dos espécimes tumorais longitudinais para elucidar trajetórias evolutivas ocorridas tanto no tumor quanto no microambiente imune tumoral (TiME) que podem ter orquestrado resposta e resistência às terapias ICB. Análises simultâneas de dados genômicos, transcriptômicos e proteômicos identificaram a reativação das vias MAPK-RAS e PI3K durante ou após as terapias ICB, o que pode elucidar o mecanismo de resistência às terapias ICB. Análise espacial de monitoramento imune baseada em imagem com resolução de célula única revelou que o estado de ativação dos marcadores de células T e do ponto de verificação de células T está inversamente associado a potenciais mecanismos de resistência às terapias ICB. Em resumo, análises integradas de multi-ômicas e dados baseados em imagem espacial de espécimes tumorais longitudinais nos permitem não só revelar a co-evolução dinâmica de células tumorais e imunes no TiME após terapias ICB sequenciais, mas também fornecer uma perspectiva abrangente dos mecanismos moleculares de resposta e resistência às terapias ICB em pacientes com melanoma metastático. Formato de Citação: Gao Zhang, Lisa Coussens, Meenhard Herlyn, Keith T. Flaherty, Genevieve Boland, Gordon Mills. Análises espaço-temporais de espécimes longitudinais revelam mecanismos de resposta e resistência ao bloqueio de pontos de verificação imunológicos em melanoma metastático resumo. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 5-10 Abr 2024; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumo nº 583.