Resumo 5733: Desenvolvimento de uma tecnologia de plataforma com inibidor de topoisomerase 1 para ADCs eficazes e bem tolerados

Resumo Inibidores de topoisomerase 1 (TOP1) são uma classe de pequenas moléculas citotóxicas que demonstraram eficácia como agentes terapêuticos no câncer. No entanto, a ampla aplicação clínica tem sido dificultada por perfis farmacocinéticos desfavoráveis e toxicidades fora do alvo. Conjugados anticorpo-droga (ADCs) permitem a entrega direcionada de cargas citotóxicas ao mirar especificamente antígenos de superfície celular expressos em cânceres, reduzindo a exposição sistêmica e a toxicidade. TOP1-ADCs receberam aprovação da FDA para tumores sólidos que expressam HER2- (trastuzumab-deruxtecan) e Trop2- (sacituzumab-govitecan), demonstrando o potencial dessa classe de drogas para melhorar a vida dos pacientes. Desenvolvemos um novo conjugado droga-linker usando um potente inibidor TOP1 com propriedades ADME desejáveis, e um linker glicósido hidrofílico como tecnologia de plataforma que permite ADCs com propriedades físico-químicas e biológicas favoráveis. A carga do inibidor TOP1 foi otimizada para potência, com redução do efluxo pela P-glicoproteína e aumento da permeabilidade. A hidrofilicidade do linker facilita o desenvolvimento de ADCs altamente carregados (8 drogas/mAb) com alta estabilidade plasmática, baixa agregação e farmacocinética semelhante ao anticorpo parental. Os ADCs resultantes são potentes e imunologicamente específicos, com atividade em modelos tumorais multirresistentes a drogas e atividade por vizinhança em modelos de antígenos heterogêneos. Modelos xenográficos derivados de células humanas de câncer demonstraram atividade anti-tumoral potente e específica dos ADCs em vários alvos e indicações. Atividade melhorada foi observada em comparação com ADCs baseados em govitecan e deruxtecan correspondentes. ADCs preparados a partir desta tecnologia droga-linker foram bem tolerados em ratos após administração repetida de 60 mg/kg a cada 4 dias por 4 doses. A excelente atividade anti-tumoral em vários modelos e o perfil de segurança favorável demonstram que esta tecnologia plataforma droga-linker TOP1 tem potencial para desenvolvimento de ADCs contra muitos alvos cancerígenos. Formato da Citação: Ryan Lyski, Lauren Bou, Johann Sigurjonsson, David Meyer, Calvin Neace, David Ortiz, Katie Snead, Kaleb Smith, Steven Jin, Nicole Stevens, Julia Cochran, Kaveh Alizadeh, Narayana Yeddula, Erica McKinney, Adam Peterson, Lindsay Dotloe, Jessica Simmons, Christopher Carosino, Kim Emmerton, Nancy Everds, Scott Jeffrey, Peter Senter. Desenvolvimento de tecnologia de plataforma com inibidor de topoisomerase 1 para ADCs eficazes e bem tolerados. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Parte 1 (Resumo Regular); 5-10 Abr 2024; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumo nº 5733.