Trajetórias evolutivas do câncer de pulmão de pequenas células sob terapia

Resumo Os processos evolutivos que sustentam a marcante sensibilidade do câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) à quimioterapia e a rápida recaída são desconhecidos 1–3. Aqui, determinamos as filogenias tumorais no diagnóstico e ao longo da quimioterapia e imunoterapia por sequenciamento multirregional de 160 tumores de 65 pacientes. O SCLC sem tratamento prévio apresentou homogeneidade clonal em locais tumorais distintos, enquanto a quimioterapia baseada em platina de primeira linha levou a um aumento da heterogeneidade genômica intratumoral e diversidade clonal espacial. Observamos evolução ramificada e uma mudança para clones ancestrais subjacentes à recaída tumoral. A radio ou imunoterapia eficaz induziu uma reexpansão dos clones fundadores com dano genômico adquirido da quimioterapia de primeira linha. Enquanto alterações em TP53 e RB1 fizeram parte exclusivamente do ancestral comum, amplificações da família MYC frequentemente não constituíram o clone fundador. Na recaída, mutações subclonais emergentes afetaram genes-chave associados à biologia do SCLC, e tumores que apresentavam alterações clonais em CREBBP / EP300 passaram por duplicações genômicas. Alterações em TP53 que danificam genes e co-alterações de mutações missense em TP53 com TP73, CREBBP / EP300 ou FMN2 foram significativamente associadas a uma menor duração até a recaída da doença após quimioterapia. Em resumo, revelamos processos-chave da evolução genômica do SCLC sob terapia, identificamos o ancestral comum como fonte da diversidade clonal na recaída e mostramos padrões genômicos centrais associados à sensibilidade e resistência à quimioterapia.