Proteína de Grupo de Alta Mobilidade 1/ Receptor para Produtos Finais de Glicação Avançada/ Via de Sinalização do Fator Nuclear‐κB Contribuem para o Processo Patogênico do Comprometimento de Neurônios Estriatais no Modelo de Rato da Doença de Parkinson

RESUMO Contexto A proteína de grupo de alta mobilidade 1 (HMGB1) é um ligante conhecido por se ligar ao receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE), e pode ativar o fator nuclear‐κB (NF‐κB) para mediar danos celulares. O RAGE e a doença de Parkinson (DP) estão intimamente associados, mas ainda não está claro se a via de sinalização HMGB1/RAGE/NF‐κB contribui para a fisiopatologia da DP. Métodos A DP foi induzida pela administração de 6‐hidroxidopamina (6‐OHDA), enquanto o RAGE foi inibido usando um inibidor, FPS‐ZM1. O teste de força de preensão e o labirinto aquático de Morris foram usados para avaliar habilidades sensório-motoras e de memória. Em seguida, os níveis de expressão de RAGE, HMGB1 e NF‐κB na amostra estriatal foram detectados por imunohistoquímica, western blot e RT‐qPCR. Resultados (1) Em ratos com DP, o tratamento com FPS‐ZM1 melhorou a capacidade de aprendizado e memória e aliviou déficits sensório-motores. (2) O estriado de ratos com DP exibiu um aumento significativo no número de células positivas para HMGB1, RAGE e NF‐κB, o que pode ser reduzido pela administração de FPS‐ZM1. Resultados de marcação dupla por imunofluorescência indicaram que neurônios NeuN-positivos eram os principais sítios de respostas positivas para HMGB1, RAGE e NF‐κB. Além disso, esses neurônios duplamente marcados apresentaram aumento significativo após a depleção do dopamina estriatal induzida por 6‐OHDA. Contudo, a administração de FPS‐ZM1 atenuou consideravelmente essas alterações. (3) O tratamento com FPS‐ZM1 reduziu significativamente o aumento na expressão proteica de HMGB1, RAGE e NF‐κB que seguiu a depleção de dopamina estriatal. Similarmente, a expressão do mRNA de NF‐κB e RAGE aumentou com a privação de dopamina estriatal; entretanto, a injeção de FPS‐ZM1 reduziu significativamente essas mudanças. Conclusão A via de sinalização HMGB1/RAGE/NF‐κB desempenha um papel crítico na patogênese do dano neuronal estriatal na DP, destacando seu potencial como alvo terapêutico.