Deficiência de STING alivia a formação de cicatrizes após cirurgia de filtração para glaucoma ao suprimir a inflamação induzida por p38 MAPK em camundongos

Resumo Introdução A cirurgia de filtração para glaucoma (GFS) frequentemente falha devido à formação excessiva de cicatrizes causada por inflamação e ativação de fibroblastos. Embora a via do estimulador de genes de interferon (STING) esteja envolvida em respostas inflamatórias, seu papel na fibrose pós-cirúrgica permanece desconhecido. Métodos Um modelo de GFS em camundongos foi estabelecido em animais tipo selvagem (WT) e knockout para STING (STING-KO). Um grupo paralelo de camundongos WT recebeu uma única injeção subconjuntival intraoperatória do inibidor de STING H151. Sobrevivência do bleb, pressão intraocular, histopatologia, deposição de colágeno e marcadores inflamatórios/fibróticos foram avaliados por 28 dias. Sequenciamento de RNA, Western blot e ELISA foram usados para analisar o eixo p38/MAPK. Fibroblastos primários da cápsula de Tenon humana foram tratados com angiotensina II na presença ou ausência de silenciamento de STING ou H151 para corroborar os mecanismos in vitro. Resultados A expressão de STING foi marcadamente aumentada em fibroblastos nos tecidos pós-GFS humanos e de camundongos. Camundongos STING-KO apresentaram sobrevivência prolongada do bleb, juntamente com redução da deposição de colágeno e ativação de fibroblastos. O sequenciamento de RNA revelou que a deleção de STING alterou significativamente a via da proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK). Mecanicamente, a deficiência de STING suprimiu a fosforilação do p38 MAPK, levando a níveis reduzidos das citocinas pró-inflamatórias interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral-α, IL-18 e IL-1β, bem como dos fatores fibrogênicos α-SMA, colágeno I, fibronectina, fator de crescimento de tecido conjuntivo e colágeno tipo III alfa 1 nos locais cirúrgicos. Consistentemente, o inibidor seletivo de STING H151 reproduziu esses efeitos, suprimindo a sinalização p38 MAPK e reduzindo consideravelmente a formação de cicatrizes fibróticas. Conclusões A deficiência de STING alivia a formação de cicatrizes após GFS ao suprimir a via p38 MAPK. O direcionamento do eixo STING/p38 pode melhorar os resultados cirúrgicos modulando o equilíbrio entre inflamação e reparo tecidual.