Resumo B046: Inibição Pan-RAS como uma nova estratégia terapêutica para rabdomiossarcoma impulsionado por RAS

Resumo Introdução: A ativação oncogênica das vias RAS, seja por mutações em NRAS, KRAS ou HRAS ou por alterações de perda de função na proteína ativadora da GTPase RAS (RAS-GAP) NF1, é encontrada em cerca de 40% dos rabdomiossarcomas sem fusão (FN-RMS). Tentativas de inibir indiretamente o RAS e a sinalização dos efetores RAS foram malsucedidas em FN-RMS impulsionados por RAS. Daraxonrasib (RMC-6236) é um novo inibidor pan-RAS seletivo ao estado (RAS (ON) i) que inibe RAS oncogênico e selvagem (WT) ligado a GTP. Daraxonrasib demonstrou atividade clínica em PDAC mutante para RAS (RASolute 302 - NCT06625320), NSCLC (NCT06881784) e outros tumores sólidos mutantes para RAS (NCT05379985). Portanto, consideramos prioritário avaliar a eficácia pré-clínica do daraxonrasib em modelos de RMS impulsionados por RAS. Métodos e procedimentos experimentais: Usamos abordagens genéticas e funcionais para definir respostas ao daraxonrasib em um painel genomicamente heterogêneo de modelos tumorais de RMS, incluindo linhas celulares derivadas de pacientes e xenotransplantes murinos (PDX), além de sistemas isogênicos que representam as mutações mais comuns em HRAS, NRAS e KRAS em FN-RMS. Dados: Observamos que daraxonrasib diminuiu potentesmente a sinalização RAS-MEK-ERK e inibiu o crescimento in vitro de linhas celulares FN-RMS com mutações em RAS ou linhas RAS WT com ativação de RTK. Daraxonrasib foi significativamente menos potente em linhas celulares RMS positivas para fusão (WT) RAS. Em fibroblastos embrionários murinos (MEF) sem RAS ou em mióblastos C2C12 mutantes para NRAS, daraxonrasib inibiu a fosforilação de ERK1/2 e MEK1/2 mais eficazmente comparado a células expressando NRAS WT. Daraxonrasib levou a regressão tumoral e redução da sinalização MEK-ERK em modelos PDX mutantes para RAS, com regressões completas em três modelos com mutações NRAS Q61H, NRAS G13R ou HRAS Q61K. Exposição prolongada ao daraxonrasib resultou em regulação adaptativa ascendente de HER3 e sinalização PI3K-AKT com atividade antitumoral de retomada. Triagens de alta produtividade identificaram sinergia de daraxonrasib com inibidores das vias RAS-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR e TEAD, destacando o potencial para várias combinações terapêuticas. Conclusões: Nossos dados demonstram que RAS (ON) i reduz a sinalização RAS-MEK-ERK e inibe o crescimento tumoral in vitro e in vivo em RMS impulsionados pela sinalização oncogênica RAS. Daraxonrasib pode apresentar potencial sinérgico com a inibição de outras dependências celulares do câncer, e a terapia combinada pode superar a ativação adaptativa RAS-ERK. Esses achados podem ser rapidamente traduzidos em ensaios clínicos para pacientes com RMS alterado na via RAS usando compostos clinicamente disponíveis em desenvolvimento clínico avançado. Formato de citação: Patience Odeniyide, Sameer U. Khan, Elizabeth Fenner, Katia Campos, Andrew Baker, Hanah Amirkhanian, Craig Thomas, Marielle Yohe, Angelina Vaseva, Christine Pratilas. Inibição Pan-RAS como uma nova estratégia terapêutica para rabdomiossarcoma impulsionado por RAS resumo. Em: Anais da Conferência Especial AACR em Pesquisa do Câncer: Oncogênese e Terapêutica de RAS; 5-8 mar 2026; Los Angeles, CA. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (5Suppl₁): Resumo nr B046.