Eficácia e Segurança da Psilocibina na Depressão Maior Resistente ao Tratamento

Importância A psilocibina mostra potencial no tratamento da depressão, embora as limitações das pesquisas anteriores justifiquem investigações adicionais. Objetivo Investigar a eficácia e segurança da psilocibina oral, 25 mg, com psicoterapia adjunta na depressão resistente ao tratamento (DRT). Desenho, Local e Participantes Este foi um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo ativo, triplo-cego (investigador, participante, avaliador), fase 2b, realizado em dois centros. Os participantes foram randomizados em 4 grupos nas proporções 2:2:1:1, recebendo 2 doses com 6 semanas de intervalo (semana 0 e semana 6) conforme segue: (1) placebo (nicotinamida, 100 mg) seguido de psilocibina, 25 mg; (2) psilocibina, 5 mg, depois 25 mg; (3) psilocibina, 25 mg, depois 5 mg; ou psilocibina, 25 mg, duas vezes, integradas em sessões psicoterapêuticas. Participantes com idades entre 25 e 65 anos, com DRT e descontinuados de medicação antidepressiva, foram recrutados principalmente em dois atendimentos ambulatoriais na Alemanha. Os dados do estudo foram analisados de abril de 2024 a novembro de 2025. Intervenções Psilocibina sintética oral, 25 mg; psilocibina, 5 mg; ou nicotinamida, 100 mg, administrados concomitantemente às sessões psicoterapêuticas. Desfechos Principais e Medidas O desfecho primário foi resposta ao tratamento (redução ≥50% na Hamilton Rating Scale for Depression HAMD17) na semana 6, antes da segunda dose. Desfechos secundários-chave incluíram resposta pelo Beck Depression Inventory II (BDI-II) e mudança média do baseline no HAMD17 e BDI-II na semana 6. Resultados Um total de 144 participantes (idade média DP, 42,6 ± 10,8 anos; 85 do sexo masculino, 59,0%) foram randomizados, e 142 foram incluídos na análise primária de eficácia: psilocibina, 25 mg (n = 47), psilocibina, 5 mg (n = 48) e nicotinamida (n = 47). As taxas de resposta no desfecho primário foram 17,0% no grupo psilocibina 25 mg; 12,5% no grupo psilocibina 5 mg; e 10,6% no grupo nicotinamida. A primeira comparação hierárquica não foi significativa (psilocibina 25 mg vs nicotinamida, odds ratio ajustado OR 1,73; IC 95%, 0,53-6,23; P = 0,19; α unilateral P = 0,03); consequentemente, novos testes formais não foram realizados. Análises dos desfechos secundários-chave (mudanças médias no HAMD17 e BDI-II) indicaram evidência exploratória de efeito clinicamente relevante da psilocibina, 25 mg. Psilocibina, 25 mg, associou-se a eventos adversos, predominantemente agudos, e houve maior relato de ideação suicida nos dias de administração (4% vs 1%-2% nas condições comparadoras). Dois eventos adversos graves foram relatados após psilocibina 25 mg, incluindo um caso de transtorno perceptual persistente por alucinógeno. Conclusão e Relevância Neste ensaio clínico randomizado, a psilocibina, 25 mg, com psicoterapia adjunta, esteve associada a uma redução clinicamente relevante nos sintomas depressivos em indivíduos com DRT, embora os resultados não tenham demonstrado efeito significativo no desfecho primário. O tratamento foi bem tolerado pela maioria dos participantes, apesar de sinais de segurança terem sido observados. Contudo, no geral, este constituiu um ensaio inconclusivo, e esses resultados contribuem para a evidência existente sobre o potencial do tratamento com psilocibina para depressão. Registro do Ensaio ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04670081