Imunoterapia de precisão para câncer de cabeça e pescoço: combinações terapêuticas, estratégias de biomarcadores e desafios translacionais

Os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) alteraram fundamentalmente o paradigma terapêutico para carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC); entretanto, o benefício clínico duradouro permanece limitado a populações de pacientes biologicamente definidas. Essas limitações clínicas exigem uma transição da monoterapia empírica para estratégias de combinação guiadas pela precisão que reprogramem ativamente a resistência imune. Nesta revisão, integramos evidências clínicas e translacionais contemporâneas sobre combinações baseadas em ICI com radioterapia (RT), quimioterapia e abordagens emergentes de sensibilização não citotóxicas, com ênfase particular nos contextos de tratamento neoadjuvante e perioperatório. Central para essas estratégias está a remodelação dinâmica do microambiente imune tumoral (TIME), ao invés de simples amplificação da ativação imune. Estudos recentes demonstram que intervenções de sensibilização imune – incluindo morte celular imunogênica induzida por RT, ativação de vias imunes inatas, modulação metabólica e do microbioma, e sistemas bioengenheirados de entrega de medicamentos – podem converter tumores imunologicamente inertes em tecidos interrogáveis pelo sistema imune ao restaurar a apresentação de antígenos, a organização espacial imune e a competência de células T efetoras. Paralelamente, estruturas integrativas de biomarcadores – englobando expressão de PD-L1, carga mutacional tumoral, estruturas linfóides terciárias, células T de memória residentes em tecido e organização espacial imune – estão redefinindo abordagens para a estratificação de pacientes e o sequenciamento terapêutico. Apesar da justificativa mecânica convincente, a tradução clínica permanece dificultada pela integração inadequada de biomarcadores, desenho heterogêneo de ensaios clínicos e discordância entre desfechos biológicos e de sobrevida. Coletivamente, esses avanços delineiam uma transição da terapia combinada empírica para a imunooncologia de precisão centrada no sistema imune no HNSCC, ressaltando a necessidade de desenho de ensaios orientados por biomarcadores, monitoramento imune longitudinal e colaboração multidisciplinar para traduzir a sinergia mecanística em benefício clínico duradouro.