O papel do HNF4α no adenocarcinoma

O fator nuclear dos hepatócitos 4 alfa (HNF4α) é um receptor nuclear conservado que regula a identidade epitelial e a homeostase metabólica em tecidos derivados do endoderma. No câncer, o HNF4α pode atuar como oncogene ou supressor tumoral. No carcinoma colorretal e no carcinoma hepatocelular, a atividade reduzida do HNF4α acompanha a perda de diferenciação e a progressão tumoral, consistente com funções supressoras de tumor. Em contraste, no adenocarcinoma ductal pancreático, adenocarcinoma mucinoso invasivo e outros tumores epiteliais definidos por linhagem, o HNF4α também pode participar de programas transcricionais que sustentam a identidade maligna, adaptação metabólica e resistência terapêutica. Entretanto, esses efeitos são altamente dependentes do contexto e não implicam um papel uniformemente oncogênico nesses tipos tumorais. Essas funções divergentes são moldadas pelo uso de isoformas, estado da cromatina, regulação epigenética, sinais metabólicos e redes de fatores de transcrição. Em vez de atuar como um oncogene clássico ou supressor tumoral em todos os contextos, o HNF4α é melhor compreendido como um regulador dependente do contexto do estado de linhagem, cuja atividade pode restringir a progressão tumoral ou apoiar a manutenção do tumor. Esta mini revisão destaca os mecanismos moleculares que moldam a atividade do HNF4α, incluindo a biologia das isoformas e controle epigenético, e discute estratégias emergentes para inibir seletivamente o HNF4α em estados de dependência ou restaurar suas funções promotoras de diferenciação em tumores onde ele está perdido.