Assinaturas Imunes Basais Preveem Toxicidade à Imunoterapia em Pacientes com Melanoma

Resumo Antecedentes: Inibidores de ponto de controle imunológico (ICIs) adjuvantes melhoram a sobrevida livre de recidiva em melanoma de alto risco. Apesar disso, um subconjunto de pacientes não responde aos ICIs enquanto outros apresentam eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) sem benefícios terapêuticos. Biomarcadores preditivos permanecem indefinidos, e agrupar pacientes sem considerar o status de irAE pode obscurecer correlatos imunológicos significativos. Hipotetizamos que o perfil imune abrangente das células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) na linha de base pode ajudar a identificar assinaturas imunes preditivas associadas tanto à resposta quanto à toxicidade ao ICI adjuvante. Métodos: Amostras de sangue foram coletadas de um total de 22 pacientes com melanoma submetidos a terapias adjuvantes com ICI na linha de base e durante o tratamento. PBMCs foram isoladas usando centrifugação em gradiente de densidade padrão e coradas com dois painéis abrangentes de imunofenotipagem. Dados foram adquiridos no FACS Symphony A5. O plugin UMAP incorporado do FlowJo foi usado para visualizar agrupamento de células imunes e caracterizado adicionalmente usando Modelagem de Enriquecimento de Marcadores. Resposta à terapia foi determinada retrospectivamente. Subconjuntos imunes foram comparados entre respondedores e não respondedores nos dois pontos temporais e ainda estratificados pelo surgimento de irAEs. Resultados: Na linha de base, respondedores mostraram enriquecimento de células T de memória central e células T efectoras de memória terminalmente diferenciadas, consistente com um estado imune preparado, porém regulado, pronto para rápida ativação. Em contraste, não respondedores apresentaram níveis elevados de MDSCs CD16+, que se expandiram ainda mais com o tratamento, indicando um ambiente periférico supressor. Entre os respondedores, aqueles com irAEs apresentaram aumento de células T com fenótipo de memória e populações mieloides CD14+CD62P+ comparados aos sem irAEs. Entre os não respondedores, pacientes com irAEs exibiram maiores populações de células T de memória CD45RA+CD4+CD62L+ e células T efectoras CD8+CD57+. No compartimento mieloide, células CD62P+ foram aumentadas em respondedores e não respondedores com irAEs, destacando ativação plaquetária-mieloide. Não respondedores sem irAEs exibiram ativação globalmente baixa, consistente com um estado imune quiescente. Nenhuma mudança induzida pelo tratamento distinguiu significativamente as categorias de resposta, ressaltando a importância do contexto imune basal. Conclusões: A composição imune periférica basal reflete estados distintos de prontidão imune em pacientes com melanoma recebendo ICI adjuvante. Respondedores exibem perfil imune preparado enquanto não respondedores apresentam supressão mieloide dirigida. Estes achados destacam características imunes periféricas que podem predizer eficácia terapêutica e toxicidade em melanoma no contexto de ICI adjuvante. É essencial estratificar pacientes pelo status de irAE para revelar verdadeiros correlatos imunes de eficácia e toxicidade, pois análises agrupadas podem confundir estados biologicamente distintos de ativação e supressão. Formato da Citação: Iluja Gautam, Patricia Rayman, Nickolas Stabellini, Jennifer Powers, Adam Moen, Brian Race, Paul Pavicic, Mona Patel, Alberto J. Montero, C. Marcela Diaz-Montero. Baseline peripheral immune signatures associate with toxicity to immunotherapy in melanoma abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 6462.