Inibição Farmacológica de wtIDH1 Modifica o Panorama Imune do PDAC e Aumenta a Eficácia do Tratamento

Resumo Introdução: O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) permanece como uma das malignidades humanas mais letais, com taxa de sobrevida em cinco anos inferior a 3%. Sua biologia agressiva, metástase precoce e profunda resistência à terapia são impulsionadas em parte por um microambiente tumoral (TME) denso e imunossupressor. Embora inibidores metabólicos tenham mostrado promessa em subtipos moleculares selecionados, o potencial terapêutico de direcionar vulnerabilidades metabólicas em tumores do tipo selvagem é menos explorado. Nosso trabalho anterior identificou que AG-120 (Ivosidenib), um inibidor aprovado pela FDA para IDH1 mutante, também inibe IDH1 do tipo selvagem (wtIDH1) sob condições de restrição nutricional típicas do PDAC. Aqui, investigamos como a inibição de wtIDH1 simultaneamente afeta o metabolismo tumoral e remodela o microambiente imune. Métodos: Células Miapaca-2, Panc-1 e KPC foram cultivadas em meio com baixo teor de glicose (2,5 mM) e magnésio (0,08 mM) para simular o estresse metabólico do PDAC. Viabilidade celular foi medida utilizando Titer-Glo, PicoGreen e ensaios de formação de colônias. Espécies reativas de oxigênio citoplasmáticas e mitocondriais foram quantificadas via DCFDA e MitoSOX usando fluorescência e citometria de fluxo. Proliferação e regulação do ciclo celular foram avaliadas por CellTrace e incorporação de BrdU. Modelos ortotópicos e sinogênicos em camundongos foram usados para avaliar eficácia terapêutica, infiltração celular imune e sinergia com terapia anti-PD-1. Resultados: A inibição de wtIDH1 reduziu significativamente a proliferação celular, prejudicou a síntese de DNA e elevou ROS mitocondriais e citosólicos, levando à apoptose. In vivo, o Ivosidenib aumentou a infiltração de células imunes CD45+, incluindo células T de memória central CD4+ e CD8+, e ampliou populações de macrófagos do tipo M1 com expressão reduzida de PD-L1. O grupo tratado exibiu diminuição de monócitos do tipo M2, deslocando o TME para um estado inflamatório e antitumoral. A combinação com terapia anti-PD-1 melhorou a sobrevida e conferiu proteção contra novo desafio tumoral por meio da robusta expansão de células T de memória central e efetoras. Conclusão: A inibição de wtIDH1 oferece duplo benefício no PDAC ao impedir o metabolismo tumoral e promover ativação imune. Essa reprogramação metabólica e imune fornece forte base para combinar inibidores de wtIDH1 com imunoterapias existentes. Formato da Citação: Priyashree Sunita, Shakti Pattanayak, Mehdad Zarei, Omid Hajihassani, Goutam dey, Hallie Graor, Sami Abul-Khoudoud, Faith Nakazzi, Jordan M Winter. Inibição farmacológica de wtIDH1 remodela o panorama imune do PDAC e melhora a eficácia do bloqueio de checkpoint. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 7949.