Conjugação de Anticorpos com Dupla Carga Específica por Localização Aumenta a Eficácia Antitumoral

Resumo Desenvolvemos uma plataforma de conjugação específica por local que permite a entrega controlada de dupla carga em anticorpos. O anticorpo é recortado enzimaticamente e modificado para permitir a fixação bioortogonal sequencial de duas cargas. Essa abordagem possibilita controle preciso do tipo de carga e do número de DAR, permitindo combinações que melhoram a supressão tumoral in vivo com doses menores de carga. Aqui apresentamos ADCs HER2 com dupla carga como prova de conceito. Um ADC baseado em trastuzumabe carregando DM1 (DAR 2) e seco-DUBA (DAR 2) demonstrou potente inibição de tumores xenotransplantados JIMT-1, modelo conhecido por resistência ao T-DM1. Adicionalmente, um ADC de dupla carga MMAE/exatecan (DAR 2+2) atingiu atividade antitumoral comparável ao T-DXd (DAR 8), apesar de usar carga total substancialmente menor. Esses resultados mostram a versatilidade e potencial terapêutico da nossa estratégia de conjugação específica por local para dupla carga. A plataforma oferece método para superar resistência a fármacos e ampliar janelas terapêuticas para ADCs de próxima geração. Formato de Citação: Wei-Ting Sun, Shih-Hsien Chuang, Shih-Chong Tsai, Cheng-Chou Yu. Site-specific dual-payload antibody conjugation enhances antitumor efficacy abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 1691.