Biomarcadores genômicos pan-tumorais para imunoterapia baseada em bloqueio do checkpoint PD-1

A imunoterapia por bloqueio do checkpoint da proteína de morte celular programada-1 (PD-1) e do ligante-1 da proteína de morte celular programada (PD-L1) induz efeitos antitumorais duradouros em múltiplos tipos de câncer, embora nem todos os pacientes respondam. Relatamos a avaliação de mais de 300 amostras de pacientes em 22 tipos de tumor provenientes de quatro ensaios clínicos KEYNOTE. A carga mutacional tumoral (TMB) e um perfil de expressão gênica inflamado por células T (GEP) mostraram utilidade preditiva conjunta na identificação de respondedores e não respondedores ao anticorpo anti-PD-1 pembrolizumabe. TMB e GEP foram preditores independentes de resposta e demonstraram baixa correlação, sugerindo que capturam características distintas de neoantigenicidade e ativação de células T. A análise do banco de dados The Cancer Genome Atlas mostrou baixa correlação entre TMB e GEP, e a análise por estratificação conjunta revelou padrões de biologia de resistência passíveis de serem visados, definidos por biomarcadores. Esses biomarcadores podem ser úteis no desenho de ensaios clínicos ao orientar a seleção racional de monoterapia anti-PD-1 e regimes de imunoterapia combinada.