Nanomedicinas Multi-Ion Channel que Visam o Transportador de Zinco 1/Transportadores de Cobre ATPase Desestabilizam a Homeostase de Cobre/Ferro para Potencializar a Imunoterapia de Tumores

A homeostase iônica intracelular é essencial para a função celular; células tumorais remodelam redes iônicas para sustentar a proliferação maligna. Alvo da homeostase iônica representa uma estratégia promissora anticâncer. Cuproptose e ferroptose, modalidades emergentes de morte celular programada, exploram vulnerabilidades iônicas específicas do tumor, mas são limitadas por mecanismos incluindo o efluxo de Cu2+ mediado pelo transportador de cobre ATPase (ATP7A) e o eixo antioxidante conduzido pela família de transportadores solutos 7, membro 11 (SLC7A11/xCT). Desenvolvemos uma nanoplataforma imunoterapêutica mediada por íons (CCZSM) que perturba o metabolismo de Cu2+ e Fe2+ enquanto ativa a imunidade antitumoral. Zn2+ eleva a expressão do transportador de zinco 1 (ZNT1) para aumentar a entrada de Cu2+; o silenciamento simultâneo de ATP7A inibe o efluxo de Cu2+, induzindo cuproptose. A liberação mitocondrial de Fe2+ combinada com Fe2+ livre induzido por Co2+ gera uma "tempestade de Fe2+" que, juntamente com a perturbação mediada por Cu2+ do metabolismo da cisteína (Cys), compromete as defesas antioxidantes e desencadeia ferroptose. Essa desregulação iônica provoca a morte das células tumorais e promove a liberação de padrões moleculares associados a danos (DAMPs) e DNA mitocondrial (mtDNA), ativando a morte celular imunogênica (ICD) e a via cGAS-STING. A maturação resultante de células dendríticas (DC) e ativação de células T vinculam a interferência no metabolismo iônico a respostas imunes sistêmicas. Este estudo estabelece uma estratégia de intervenção metabólica multi-íon, avançando paradigmas de imunoterapia tumoral.